[發明專利]一種馬來酸奧拉替尼的制備方法

有效

• 申請號: 202010861493.3
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111909156B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 朱建民;蘇文杰;王學成;張建峰;黃金占
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉藥業有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C51/41;C07C57/145
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種馬來酸奧拉替尼的制備方法。以反式?4?[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸和4?氯?7?甲苯磺?；?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶為起始原料，經過還原、縮合、酯化、磺酸化、脫保護、氯化、甲胺化、成鹽反應得到馬來酸奧拉替尼。該合成路線通過甲磺酸酯、磺酸化、甲胺化、成鹽等工序工藝優化，減少了后處理次數，提高了生產效率和收率；操作更加簡便，適合國內工業化生產?？偸章蔬_到65％以上，產品純度達99％以上。

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種馬來酸奧拉替尼的制備方法。

背景技術

奧拉替尼于2013年獲得美國FDA批準，用于控制犬類過敏性皮炎引起的瘙癢及特應性皮炎。奧拉替尼是一個非常有效的JAK1抑制劑，同時也抑制JAK1-dependentcytokines在一些抗過敏、炎癥及瘙癢反應中的功能。它對不參與激活JAK1的細胞因子影響甚微，2019年初，美國碩騰公司生產的馬來酸奧拉替尼片經審查，批準在我國注冊，核發《進口獸藥注冊證書》，碩騰自2013年上市愛波克后，已經造福了千萬條患瘙癢性疾病困擾的犬，愛波克(通用名：馬來酸奧拉替尼片)已經成為了碩騰全球最大的單品。

目前報道的奧拉替尼合成路線主要有以下四條：

路線1:

專利WO2010/020905報道了以反式-4-叔丁氧羰酰胺環己烷甲酸為起始原料，經紅鋁還原得到反式-4-(甲氨基)-環己基]甲醇，再與4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在三乙胺催化下縮合，經對甲苯磺酰氯保護羥基和氨基，硫代乙酸鉀取代、雙氧水/甲酸氧化、氯化亞砜氯化、甲胺四氫呋喃進行甲胺化、氫氧化鋰脫保護基得到奧拉替尼，最后與馬來酸成鹽的馬來酸奧拉替尼。

該合成路線步驟繁多，制備[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲磺酸時需要用到易爆化學品過氧化氫，存在安全風險。每步中間體都經過后處理分離出來，特別是[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲磺酰氯制備時需要用乙酸乙酯和己烷結晶出來，在氮氣中貯存，操作困難。且甲胺化時均需要使用甲胺四氫呋喃溶液，該原料價格高，且廢水中含有四氫呋喃，廢水處理困難。

路線2:

專利WO2010/020905還報道了另一種制備方法，在磺酸化時用硫酸鈉取代代替了雙氧水/甲酸氧化，其它步驟與路線1一致：

該合成路線與路線一同樣是步驟繁多，每步中間體都經過后處理分離出來，特別是[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲基亞磺酸酯制備時需要用甲基叔丁基醚和庚烷混合溶劑打漿兩次，后處理較麻煩，收率只有58.28％。用硫酸鈉或亞硫酸鈉制備[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲磺酸時，堿性條件下容易發生脫保護基或甲磺酸酯水解等副反應，導致該步中間體純度較低。且甲胺化時需要使用甲胺四氫呋喃溶液，該原料價格高，且廢水中含有四氫呋喃，廢水處理困難。成鹽時使用體積比17倍的1-丁醇/水(8:1)做溶劑，后處理時需要真空蒸餾一半體積的1-丁醇，后處理麻煩。

路線3:

專利CN107365312報道了以N-芐基-N-甲基甲磺酰胺和1,4環己二酮單乙二醇縮酮為起始原料，通過縮合、氯代、消除、催化氫化、水解、還原-胺化、縮合、脫芐基、成鹽得到最終產物。合成路線如下：

盡管反應步驟較現有技術路線短，但第一步縮合時需要超低溫反應(-30℃以下)，用到危險試劑正丁基鋰，工業化生產不易操作，同時加氫還原時需加壓催化反應，安全隱患大。

路線4: