[發明專利]一種馬來酸奧拉替尼的制備方法

有效

• 申請號: 202010861493.3
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111909156B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 朱建民;蘇文杰;王學成;張建峰;黃金占
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉藥業有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C51/41;C07C57/145
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1.一種馬來酸奧拉替尼的制備方法，其特征在于，經由下述化學反應方程式制備：

其中，X＝NH₄、Li

上述反應方程式具體制備步驟如下：

(1)還原、縮合、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸，滴加二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉甲苯溶液，升溫到一定溫度后，還原保溫反應一段時間；加入5％-10％氫氧化鈉溶液淬滅反應，分離出水層，甲苯層濃縮至干后，加入一定量的乙腈、4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、縛酸劑和催化劑碘化鉀，開啟攪拌，升溫至一定溫度后，縮合保溫反應一段時間；降溫至5-25℃，滴加一定量的甲基磺酰氯，滴加完畢，酯化反應保溫一段時間；然后向反應液中加入一定量的水，攪拌析晶1-2小時，抽濾，濾餅用一定量的乙腈洗滌，得到白色固體，60-85℃干燥得到反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲基亞磺酸酯；

(2)磺酸化、脫保護：在一定量的醇類溶劑和水混合液中，加入步驟(1)得到的反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)環己基]甲基亞磺酸酯，再加入亞硫酸鹽，磺酸化保溫反應一段時間；降溫至20-25℃，加入脫保護試劑，脫保護保溫反應一段時間，用酸調節pH值至7-8，降溫至0-5℃，抽濾，濾餅在60-85℃下干燥得反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環己基)甲磺酸；

(3)氯化、甲胺化：在乙腈溶劑中，加入步驟(2)制得的反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環己基)甲磺酸，在有機堿催化下，降溫至0-5℃，滴加草酰氯，氯化保溫反應一段時間；滴加35-40％甲胺水溶液，滴加完畢，甲胺化保溫攪拌0.5-1小時，加入飲用水，保溫攪拌1小時，抽濾，濾餅于60-85℃干燥得到N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}甲磺酰胺；

(4)成鹽：在95％乙醇中，加入N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}甲磺酰胺和馬來酸，活性炭，升溫，成鹽保溫反應1-2小時，抽濾，濾液降溫至5-10℃，攪拌1-2小時，抽濾，濾餅用95％乙醇淋洗，濾餅于50-60℃真空干燥至干，得馬來酸奧拉替尼。

2.根據權利要求1所述的一種馬來酸奧拉替尼的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的甲苯投料量為用量為反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸重量的6-8倍；所述的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉甲苯溶液含量為65-70％；所述的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為3.0-5.5：1；所述淬滅反應所用的5％-10％氫氧化鈉溶液與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為2.0-5.0：1；所述的還原保溫反應溫度為105-110℃，反應時間為3-6小時。

3.根據權利要求1所述的一種馬來酸奧拉替尼的制備方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的乙腈投料量為反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸重量的4-6倍；所述的4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為0.7-1.1：1；所述的縛酸劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亞乙基二胺、六次甲基四胺、四丁基氫氧化銨、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基嗎啉或2,4,6-三甲基吡啶中的至少一種，所述的縛酸劑與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為1.5-2.1：1；所述的催化劑碘化鉀與反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己烷羧酸的投料摩爾比為0.02-0.2：1；所述的縮合保溫反應溫度為65-82℃，反應時間為24-30小時。