[發明專利]一種USP7抑制劑在治療ABC-DLBCL藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010859627.8
• 申請日: 2020-08-24
• 公開（公告）號: CN111840562A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 吳圓圓;范義輝
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;C12Q1/686;G01N15/14;G01N21/64;G01N33/68
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 錢超

本發明公開了一種USP7抑制劑在治療ABC?DLBCL藥物中的應用，研究USP7在DLBCL細胞系中的表達情況，然后通過數據庫分析顯示，用USP7小分子抑制劑抑制USP7活性，CCK?8法觀察ABC型DLBCL細胞增殖、PI染色和流式細胞術檢測細胞凋亡的影響及其對ABC型DLBCL BCR信號通路的影響，USP7是目前研究最為廣泛的一個泛素特異性蛋白酶，研究表明USP7參與調節細胞多種蛋白底物的活性和功能，USP7表達異?；蛘呋钚愿淖儗膊〖澳[瘤的發生發展均有重要作用，將會具有良好的應用前景和市場競爭力，對改善我國民生和社會具有良好的促進作用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種USP7抑制劑在治療ABC-DLBCL藥物中的應用。

背景技術

淋巴瘤是一類起源于淋巴造血系統的單克隆增殖性疾病，分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL) 和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin' s lymphoma，NHL),我國每年約有 8.4 萬人被診斷為淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一類異質性明顯的惡性血液病，按組織病理類型分為Ｂ細胞NHL和 T／NK細 胞 NHL。在B-NHL中，最常見的亞型為彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）, 發病率占 NHL的45.8%。隨著以美羅華為主的免疫化療方案（R-CHOP）廣泛應用于DLBCL的治療，半數以上的患者得以治愈，但仍有超過30%的患者面臨復發的風險，且對R-CHOP化療不敏感的患者終將死于DLBCL疾病進展，對于高危 DLBCL 病例，3 年生存率仍低于 60%，有待進一步提高。

進年來基因表達譜及 DNA 測序加深了我們對 DLBCL生物學特性的認識。DLBCL可以區分為生發中心來源（germinal center B-cell–like,GCB）DLBCL和活化B細胞來源（activated B-cell–like, ABC）DLBCL兩種亞型，其細胞信號活化轉導通路不同，經標準治療后預后也不同。GCB 型 DLBCL 來源于淋巴濾泡生發中心，表達 CD10、LMO2、BCL6。30%~40%的 GCB 型 DLBCL 存在 t（14，18），30%有c-rel基因擴增，20%可發生組蛋白甲基轉移酶EZH2 基因突變，10% PTEN 基因缺失；EZH2與 BCL6 基因協同介導 GCB 型DLBCL 的發生。ABC 型DLBCL 來源于B 細胞的漿母細胞階段，基因病理學特征是 NF?κB 通路的持續激活，從而導致腫瘤細胞增殖活躍和抗凋亡。多數ABC型DLBCL依賴慢性激活B細胞受體（BCR）信號通路，慢性活化的BCR信號由B細胞受體及下游激酶介導。這些激酶包括SYK、PI3K、BTK及PKCβ。大約20%病例存在 CD79A/CD79B 的突變；10%ABC型DLBCL存在CARD11分子突變，這種突變不依賴上游信號便可以激活NF?κB通路；24%的ABC型DLBCL可發生編碼NF?κB的負性調節因子A20的失調。除此之外，TLRs 信號通路中最關鍵的基因MYD88突變可發生于30%的ABC型DLBCL中。但誘導BCR信號通路活化的具體機制還有待闡明。從目前已知的資料來看，GCB型DLBCL惡性程度較低，主要依賴PI3K/AKT/MTOR通路，而ABC型DLBCL侵襲性強，依賴多條生長信號途徑，如BCR/NF?κB和JAK-STAT信號通路等。目前多數學者認為 GCB 型 DLBCL 預后要明顯好于 ABC型GCB ，是一個獨立的預后因素。