[發(fā)明專利]一種托伐普坦的藥物固體制劑及制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010848996.7
• 申請(qǐng)日: 2020-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN111888335A
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張濤;趙小潔;王立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福安藥業(yè)集團(tuán)重慶禮邦藥物開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/36;A61K31/55;A61P3/12
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開了一種包含托伐普坦的藥物固體制劑及制備方法：將托伐普坦原料藥通過噴霧干燥處理，轉(zhuǎn)化為無(wú)定型；其特征在于控制無(wú)定型固體分散體粉末粒徑D90在35?80微米；加入乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂等輔料，通過流化床制粒，得到體內(nèi)溶解性好，生物利用度高的托伐普坦藥物固體制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種托伐普坦的藥物固體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

托伐普坦由日本大冢制藥公司開發(fā)，2009年分別在美國(guó)和歐洲上市，商品名：SAMSCA。托伐普坦化學(xué)名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

。

托伐普坦是選擇性V2加壓素受體拮抗劑，可用來(lái)治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足綜合征導(dǎo)致的低鈉血癥。托伐普坦藥物固體制劑可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出。

托伐普坦BCS分類為Ⅳ類、難溶解難吸收藥物，在體內(nèi)藥物生物利用度較低。

大冢制藥的公開專利CN101686941A中公開了托伐普坦原料藥和羥丙基纖維素通過溶于有機(jī)溶劑二氯甲烷與甲醇和/或乙醇，然后通過噴霧干燥方式制備成非晶形組合物，且公開了羥丙基纖維素量為托伐普坦的0.2-1倍，但該發(fā)明未說明固體分散體的粒徑控制范圍，無(wú)法很好的控制藥物的溶解吸收。經(jīng)研究，不同粒徑固體分散體對(duì)藥物的溶解和體內(nèi)生物利用度有明顯影響。

中國(guó)專利CN107963991A中為提高溶解性，將托伐普坦溶解重新析出，然后冷凍干燥得到無(wú)定型物；所用有機(jī)溶劑種類多，不利于綠色化學(xué)理念；且該技術(shù)不好控制無(wú)定型物粒徑。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司的授權(quán)專利CN102406622B中采用噴霧干燥方式處理托伐普坦，但未提及控制粒徑。

四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司的授權(quán)專利CN102366412B中提到，將托伐普坦噴霧粉末粉碎過篩處理控制粒徑，其操作流程較繁瑣，粉碎處理過程物料損失較大，存在技術(shù)缺陷。

本發(fā)明對(duì)托伐普坦噴霧干燥工藝條件和固體分散體的粒徑進(jìn)行詳細(xì)的體內(nèi)外研究，令人意想不到的是并非粒徑更細(xì)的固體分散體制備的組合物在體內(nèi)有更高的生物利用度。托伐普坦制備的固體分散體需要一個(gè)特定的粒徑范圍才能確保組合物有良好的生物利用度。本發(fā)明通過不同粒徑固體分散體的研究，發(fā)現(xiàn)了固體分散體最佳的粒徑范圍，從而完成發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于對(duì)托伐普坦進(jìn)行噴霧干燥處理，得到托伐普坦固體分散體，找出固體分散體的最佳粒度控制范圍。并將固體分散體制備成一種生物利用度好的包含托伐普坦的藥物固體制劑。

具體地，旨在實(shí)現(xiàn)上述目的，提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的一種托伐普坦藥物固體制劑，包含固體分散體形式的托伐普坦，其特征在于托伐普坦固體分散體顆粒粒徑D90為35-80微米，所述托伐普坦固體分散體是通過噴霧干燥制得的。

上述本發(fā)明的托伐普坦藥物固體制劑，所述噴霧干燥，包括將托伐普坦與羥丙基纖維素混合，其中，托伐普坦與羥丙基纖維素的重量比為1:0.5-1:1，優(yōu)選為1:0.5，溶于有機(jī)溶劑中，形成均勻的載藥溶液，經(jīng)過噴霧干燥處理，其特征在于噴霧干燥過程工藝參數(shù)選擇進(jìn)風(fēng)溫度在90℃-150℃，風(fēng)量0.1-0.5m³/h。優(yōu)選的，所述噴霧干燥過程工藝參數(shù)選擇進(jìn)風(fēng)溫度在110℃-140℃，風(fēng)量0.3-0.5m³/h。

上述本發(fā)明的托伐普坦藥物固體制劑，所述有機(jī)溶劑選自95%乙醇、無(wú)水乙醇、二氯甲烷和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為無(wú)水乙醇或二氯甲烷。