[發明專利]一種快速穩定的奧硝唑注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 202010848994.8
• 申請日: 2020-08-21
• 公開（公告）號: CN111888328B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 牛華英;王景成;李士堯;席延衛;王志超
• 申請（專利權）人: 山東致泰醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4164;A61K47/10;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 陳娟

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種快速穩定的奧硝唑注射液及其制備方法。該注射液是由以下重量份的原料組成：奧硝唑原料藥1份、無水乙醇1.5?2份、丙二醇3?4份、pH調節劑調節pH至5.0?5.9。本發明提供了一種能夠快速穩定的奧硝唑注射液的制備方法，抑制了奧硝唑基因毒性雜質的生成的同時，避免了引入其他物質造成的風險，同時可以加速奧硝唑原料溶解速度，對環境更加友好，膠體磨與配液罐形成一個封閉體系，不會對藥液造污染。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種快速穩定的奧硝唑注射液及其制備方法。

背景技術

奧硝唑是具有抗菌作用的5-硝基咪唑衍生物，即1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對部分需氧菌也有一定抑制作用。與其他硝基咪唑類藥物不同的是，奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會引起雙硫侖反應。它用于治療原生動物感染，也用于治療和預防厭氧細菌感染。

中國發明專利申請CN200410092247.7（公開日2006.05.10）公開了一種由奧硝唑、丙二醇和注射用水制備的奧硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒溫度等對于奧硝唑溶解度的影響。在考察溶液pH值對奧硝唑氯化鈉注射液穩定性影響時，pH值為3.0-4.5時滅菌前后都穩定，5.5-6.5時滅菌前后都不穩定。中國發明專利申請CN200910272612.5（公開日2010.04.28）公開了一種由奧硝唑、EDTA和注射用水制成的奧硝唑注射液，該注射液的pH值為3.0-3.1之間且穩定。中國發明專利申請CN201010238441.7（公開日2012.02.01）公開了一種采用冰醋酸調節pH值的奧硝唑注射液，在配制藥液時控制溫度為25℃-35℃ ，pH值范圍為2.5-4.0。中國發明專利申請CN201310028025.8（公開日2013.04.17）公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量為注射液體積的60-70%，溶液的pH值為3.0-4.0。中國發明專利申請CN201410261673.2（公開日2014.11.05）公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑與丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均勻，用乙酸調整pH值為3-6；該奧硝唑注射液一方面提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10℃至20℃)下的儲藏穩定性，并且注射后刺激性較小。

中國發明專利申請CN201410261673.2（公開日2014.11.05）公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑與丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均勻，用乙酸調整pH值為3-6；該奧硝唑注射液一方面提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10℃至20℃)下的儲藏穩定性，并且注射后刺激性較小。

以上方法均使用注射用水或注射用水與醇類的混合溶液作為溶劑，當溶劑含有一定量的水分時，就為微生物的生長創造了有利條件，故在生產工藝中采用高溫殺滅法對產品進行滅菌。

中國發明專利申請CN201410441760.6（公開日2014.12.10）奧硝唑注射液及其制備方法,以1g奧硝唑計，是由1g的奧硝唑、1-1.5g的丙二醇、2-2.5g的乙醇組成。其中，制備方法：將奧硝唑和乙醇、丙二醇混合均勻；將混合均勻后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環， 先從10-30℃的溫度加熱至40-60℃的溫度， 然后從40-60℃的溫度冷卻至10-30℃的溫度。此發明專利，公開的制備方法，雖然未添加注射用水進行高溫滅菌，但制備方法中，使用多次的加熱冷卻循環，增加了反應步驟，且存在加熱過程，容易導致藥液穩定性差，雜質增加。

奧硝唑遇高溫不穩定，在高溫條件下，雜質1-環氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑增加。根據ICH指導原則，1-環氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑，含有基因毒性警示結構環氧丙基，具有基因毒性，根據最大日劑量及服藥周期計算雜質限度為小于等于13ppm。