[發明專利]用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202010842277.4
• 申請日: 2020-08-20
• 公開（公告）號: CN111960938B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 魏鵬飛;薛吉軍;李毅;常德山;肖明興
• 申請（專利權）人: 甘肅皓天醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07C49/517
• 分類號: C07C49/517;C07C45/29;C07C401/00
• 代理公司: 成都弘毅天承知識產權代理有限公司 51230
• 代理人: 軒勇麗

本發明公開了用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法及其應用，屬于有機化學領域，化合物1為起始原料，與化合物2經加成反應，叔羥基保護，酯基還原，碘代得到化合物6，化合物6與三苯基膦成季鏻鹽后與化合物8經Wittg反應得到烯烴化合物9，隨后經還原，脫除硅醚保護基，氧化得到中間體12。本發明原料價廉易得、簡化了反應步驟，降低了制備的成本，收率高，產品質量易于控制；避免使用叔丁基鋰，鈉汞齊，三正丁基錫化氫，二硫化碳等危險試品，降低了制備風險，容易放大制備；

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種醫藥中間體的制備方法，特別是涉及用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法及其應用。

背景技術

氟骨化醇是維生素D類似物，可用于治療骨質疏松等鈣代謝失調癥以及甲狀旁腺亢進，對接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進有治療作用。在多種生物檢測系統中，均比骨化三醇表現出更強的生物活性。體外試驗中，比較了氟骨化醇與骨化三醇對大鼠成骨細胞株ROB-C26維生素D反應性基因的激活作用。在加入維生素D后6h檢測1α，25(OH)2-D3-24羥化酶mRNA表達水平，發現本品作用比骨化三醇強10倍，其在細胞內的滯留時間更長，能持久激活細胞內的靶基因。對腎切除大鼠的研究結果提示，本品對慢性腎衰引起的繼發性甲狀旁腺機能亢進和骨營養不良有一定治療作用，且劑量低于骨化三醇。

對于氟骨化醇，就目前已報道的合成路線來看，其合成方法主要有以下兩種：

一是如維生素D類似物那樣以類膽固醇為原料，通過多步驟的線性合成，最后利用光反應制備氟骨化醇。如文獻Chem.Pharm.Bull.,1982,30,4297報道的合成方法，其合成路線如下(式1)：

又如專利US4358406公開了一種氟骨化醇的制備方法，其合成路線如下(式2)：

而該方法起始原料昂貴，總收率低，而且都需要光反應開環以及熱異構化反應，產品雜質較多，難以純化。

二是以維生素D2為原料，經過多步驟的線性合成制備氟骨化醇。如日本專利JPH0770053公開了一種氟骨化醇的制備方法，其合成路線如下(式3)：

專利US6080879公開了一種氟骨化醇的制備方法，其合成路線如下(式4)：

文獻Bioorg.Med.Chem.,2000,8,2157報道了一種氟骨化醇的制備方法，其合成路線如下(式5)：

該方法路線比較繁瑣，反應條件苛刻，合成過程中需使用叔丁基鋰，鈉汞齊，或者三正丁基錫化氫和二硫化碳等，在放大操作時容易發生危險，而且總收率很低。

發明內容

本發明的目的在于針對上述現有的氟骨化醇的合成中原料昂貴、需要光反應開環以及熱異構化反應或需使用叔丁基鋰，鈉汞齊，或者三正丁基錫化氫和二硫化碳等危險試品的現象，導致的成本高、安全性低的問題，本發明提供用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法及其應用。

為了實現本發明的第一個目的本發明提供了一種用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，采用的技術方案如下：

用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：化合物1與化合物2于有機溶劑一中在堿作用下反應得到化合物3；

步驟二：將步驟一中得到的中間體3溶于有機溶劑二中，在堿性條件下與甲氧基氯甲烷反應得到化合物4；