[發(fā)明專(zhuān)利]用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法及其應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010842277.4 | 申請(qǐng)日： | 2020-08-20 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN111960938B | 公開(kāi)（公告）日： | 2022-06-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 魏鵬飛;薛吉軍;李毅;常德山;肖明興 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 甘肅皓天醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司 |
| 主分類(lèi)號(hào)： | C07C49/517 | 分類(lèi)號(hào)： | C07C49/517;C07C45/29;C07C401/00 |
| 代理公司： | 成都弘毅天承知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51230 | 代理人： | 軒勇麗 |
| 地址： | 730900 甘肅*** | 國(guó)省代碼： | 甘肅;62 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 制備 骨化 中間體 方法 及其 應(yīng)用 | ||
1.用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟一：化合物1與化合物2于有機(jī)溶劑一中在堿作用下反應(yīng)得到化合物3；
；
步驟二：將步驟一中得到的中間體化合物3溶于有機(jī)溶劑二中，在堿性條件下與甲氧基氯甲烷反應(yīng)得到化合物4；
；
步驟三：將步驟二中得到的中間體化合物4溶于有機(jī)溶劑三中，在還原劑作用下得到化合物5；
；
步驟四：將步驟三中得到的中間體化合物5在有機(jī)溶劑四中經(jīng)碘代反應(yīng)得到化合物6；
；
步驟五：化合物6在有機(jī)溶劑五中與三苯基膦反應(yīng)后得到化合物7；
；
步驟六：將步驟五中得到的中間體化合物7溶于有機(jī)溶劑六中，在堿作用下，與化合物8反應(yīng)得到化合物9；
；
步驟七：將步驟六中得到的中間體化合物9溶于有機(jī)溶劑七中，在催化劑作用下，氫化得到化合物10；
；
步驟八：將步驟七得到的中間體化合物10溶于有機(jī)溶劑八中，脫除叔丁基二甲基硅基保護(hù)基得到化合物11；
；
步驟九：將步驟八得到的中間體化合物11溶于有機(jī)溶劑九中，經(jīng)氧化反應(yīng)得到化合物12；
。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟一先將化合物1溶于有機(jī)溶劑一中形成物質(zhì)的量的濃度為0.76-0.96 mol/L溶液，降溫到-40℃至-100℃；滴加相當(dāng)于化合物1物質(zhì)的量的0.9-1.1倍的堿，保持溫度反應(yīng)25-35min，后緩慢的滴加相當(dāng)于堿體積的0.9-1.1倍的飽和六氟丙酮溶液，淬滅反應(yīng)，干燥濃縮提純得到化合物3；
所述步驟一中堿為二異丙胺鋰、六甲基二硅胺鋰、六甲基二硅胺鈉，六甲基二硅胺鉀中任意一種或幾種；所述有機(jī)溶劑一為四氫呋喃、正己烷、乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚中任意一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟二先將化合物3溶于有機(jī)溶劑二中形成物質(zhì)的量的濃度為0.3-0.5 mol/L溶液，添加相當(dāng)于化合物3物質(zhì)的量的2.5-3.5倍的堿，降溫到0℃加入相當(dāng)于化合物3物質(zhì)的量的1.8-2.2倍的甲氧基氯甲烷，自然升溫到室溫，攪拌30-42 h，干燥濃縮提純得到化合物4；
所述步驟二中堿為三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯，鈉氫中任意一種或幾種；所述有機(jī)溶劑二為二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙腈，二氧六環(huán)，甲苯中任意一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟三先將化合物4溶于有機(jī)溶劑三中形成物質(zhì)的量的濃度為0.2-0.4 mol/L溶液，降溫到-5℃到0℃，保持溫度分批加入添加相當(dāng)于化合物4物質(zhì)的量的0.9-1.1倍的還原劑，反應(yīng)0.8-1.2h，淬滅反應(yīng)，干燥濃縮提純得到化合物5；
所述步驟三中還原劑為氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁，紅鋁，硼烷-四氫呋喃，硼烷-二甲硫醚中任意一種或幾種；所述有機(jī)溶劑三為四氫呋喃、正己烷、乙醚，叔丁基甲基醚，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚中任意一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟四中碘代反應(yīng)試劑為三苯基膦和碘；所述有機(jī)溶劑四為二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺中任意一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備氟骨化醇的中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟五先將化合物6溶于有機(jī)溶劑五中形成物質(zhì)的量的濃度為0.9-1.1mol/L溶液，加入添加相當(dāng)于化合物6物質(zhì)的量的0.9-1.2倍的三苯基膦，回流攪拌反應(yīng)15-20h，過(guò)濾干燥得到化合物7；
所述步驟五中有機(jī)溶劑五為二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，丙酮，甲苯，乙酸乙酯中任意一種或幾種。
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