[發明專利]一種燈盞花乙素苷元衍生物、其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010838459.4
• 申請日: 2020-08-19
• 公開（公告）號: CN112094255B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 李來偉;張偉;韓官甫
• 申請（專利權）人: 昆明龍津藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/5377;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 李偉

本發明提供了一種如(Ⅰ)所示的燈盞花乙素苷元衍生物，本申請還提供了燈盞花乙素苷元衍生物的制備方法，該制備方法簡單易行，重現性好，環境污染小，可用于燈盞花乙素苷元衍生物的大量制備。本發明所述的燈盞花乙素苷元衍生物是全新結構的化合物，動物藥理實驗表明，該燈盞花乙素苷元衍生物對比燈盞花乙素苷元原料藥，具有明顯的抗凝血和降低腦梗死體積的作用，可作為潛在的先導化合物，應用于心腦血管疾病和腦卒中等血液凝集等相關疾病中。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，尤其涉及燈盞花乙素苷元衍生物、其制備方法與應用。

背景技術

心腦血管相關疾病是一類嚴重威脅人類健康的疾病，心腦血管疾病高居全世界慢性非傳染疾病致死人數的榜首，因此對其防治面臨著極為嚴峻的挑戰。心腦血管疾病導致的死亡人數高居首位，占居民疾病死亡人數大于40％，遠高于腫瘤和其他疾病。由于社會老齡化和城市化進程的加快趨勢，且居民亞健康生活方式普遍，我國居民心腦血管疾病呈現出低齡化及低收入群體中快速增長和個體聚集趨勢。2004年至今，心腦血管疾病住院費用年均增速遠高于國內生產總值增速。預計今后心腦血管疾病的患病人數仍會保持快速增長，防治心腦血管疾病的行動刻不容緩。

燈盞花又名燈盞細辛，是菊科植物短葶飛蓬[Erigeron?breviscapus(Vant.)]Hand.-Mazz的干燥全草，以根或全草入藥，微苦，甘溫辛，性溫，歸心、肝經，具有祛風除濕、活絡止痛功效。燈盞花乙素是燈盞花中含有的明確藥效成分，主要藥理作用為抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化、神經保護、抗凝及改善循環，最近有報道稱其具有潛在的降血糖和保護腎臟等作用。盡管燈盞花乙素在臨床使用中有著確切的療效，但該藥物目前也存在缺點：水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差(logP＝-2.56，pH＝4.2磷酸緩沖溶液)、口服生物利用度低(0.4％)，這些缺點限制了燈盞花乙素類藥物在臨床中的使用。

針對燈盞花乙素的一系列不足，藥劑研究者曾經嘗試通過改變劑型來解決，但效果一般；藥化研究者嘗試對其進行結構修飾，雖然其理化性質得到一定的改善，但藥代動力學性質和藥效學仍不理想。對有活性的天然產物進行結構修飾是發現新藥的有效途徑之一，鑒于燈盞花乙素苷元是燈盞花乙素在人體內的主要吸收形式，且與燈盞花乙素相比，其生物利用度是燈盞花乙素的3倍，直接對燈盞花乙素苷元進行結構修飾可能會獲得活性更好，理化性質更強，生物利用度更高的優秀候選藥物。

發明內容

本發明解決的技術問題在于提供一種燈盞花乙素苷元衍生物，該燈盞花乙素苷元衍生物具有較好的活性和生物利用度高。

有鑒于此，本申請提供了一種如式(Ⅰ)所示的燈盞花乙素苷元衍生物；

本申請還提供了所示的如(Ⅰ)所示的燈盞花乙素苷元衍生物的制備方法，包括：

在酸性催化劑的作用下，將如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羥基黃酮、嗎啉和甲醛在有機溶劑中進行曼尼希反應，得到如式(Ⅰ)所示的燈盞花乙素苷元衍生物；

優選的，所述酸性催化劑選自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一種或多種。

優選的，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亞砜和四氫呋喃中的一種或多種。

優選的，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羥基黃酮的制備方法具體為：

將如式(Ⅲ)所示的化合物依次進行氧化關環和脫甲基反應，得到4′-氟-5,6,7-三羥基黃酮；