[發(fā)明專利]一種含硫的化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010835479.6
• 申請日: 2020-08-18
• 公開（公告）號: CN114075253B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮偉;周超;章文蔚;李漢東
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳華大生命科學(xué)研究院
• 主分類號: C07H13/12
• 分類號: C07H13/12;C07H1/00;C07D339/04;A61K31/7042;A61P35/00;A61P29/00;A61P9/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P9/12
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;陳卓

本發(fā)明公開了一種含硫的化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式I所示的含硫的化合物，該類化合物水溶性好、膜透性好、且引入了兩個硫化氫緩釋結(jié)構(gòu)具有更好的抗癌活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含硫的化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

硫化氫作為繼一氧化碳和一氧化氮之后的另一種內(nèi)源性氣體信號分子，對機體免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。不論在生理還是病理狀態(tài)下，都發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)調(diào)節(jié)，高血壓，炎癥，以及痛感等領(lǐng)域均被廣泛研究。以炎癥為例：硫化氫供體可以顯著降低淋巴細(xì)胞活力而不影響單核細(xì)胞，并且硫化氫可以通過抑制IL-2的生成來抑制淋巴細(xì)胞的增殖。巨噬細(xì)胞在天然免疫中具有重要作用，它可以吞噬病原體并釋放多種炎癥因子從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。RAW264.7巨噬細(xì)胞在脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)刺激下，半胱氨酸生成酶(CSE)的表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)硫化氫的水平提高。外源性硫化氫供體L-半光氨酸可以抑制誘生型一氧化氮合酶(inducible?nitric?oxide?synthase，iNOS)的表達(dá)及一氧化氮(NO)的產(chǎn)生。這些都顯示硫化氫可以通過影響NO的產(chǎn)生對LPS介導(dǎo)的炎癥起抑制作用。中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬和殺菌作用，是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。硫化氫對中性粒細(xì)胞的調(diào)控作用主要體現(xiàn)在細(xì)胞活力、細(xì)菌清除能力、細(xì)胞黏附及遷移等方面。然而在RAW264.7巨噬細(xì)胞經(jīng)過LPS引發(fā)炎癥后，硫化氫緩釋化合物GYY4137可以顯著降低一系列促炎癥因子的表達(dá)水平，同時抗炎因子IL-10表達(dá)量顯著上升。以上結(jié)果證明了硫化氫對炎癥具有重要的調(diào)節(jié)作用。

近些年來，硫化氫的抗癌功效也被廣泛地研究和報導(dǎo)。一些非類固醇類抗炎藥本身沒有抗癌作用，在分子內(nèi)加入硫化氫釋放結(jié)構(gòu)，其抗癌功效可以提高幾百到幾千倍，達(dá)到μM級別。目前研究的最多的硫化氫緩釋化合物GYY4137，不僅在細(xì)胞試驗中表現(xiàn)出明顯的抗癌活性，而且在小鼠癌癥模型中，可以明顯抑制腫瘤生長。通過對GYY4137進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的一類新型磷酸氮氧雜環(huán)化合物IC50在0.8到5.7μM之間，新化合物抑制腫瘤生長的效果更加明顯。同時此類化合物具有很好的選擇性，對正常細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性。利用癌細(xì)胞對糖類特殊喜好的特性，用甘露糖和葡萄糖作為靶向分子，實現(xiàn)硫化氫在癌細(xì)胞周圍的靶向釋放，將有助于大大提高藥物的抗癌活性。本發(fā)明公開了一種可以靶向癌細(xì)胞的硫化氫緩釋化合物的合成。

現(xiàn)有硫化氫抗癌研究中，多以硫氫化鈉或者硫化鈉作為硫化氫供體。作為無機物，硫氫化鈉以及硫化鈉在水溶液具有良好的水溶性，并且可以順利釋放硫化氫。但是由于釋放速率過快，往往導(dǎo)致硫化氫濃度過高，無法模擬生理環(huán)境中硫化氫的濃度。于是有機硫化物便被用來作為硫化氫供體進(jìn)行實驗。目前使用最多的是GYY4137及其衍生物以及ADT類化合物。有機硫化物作為硫化氫供體，可以持續(xù)地緩慢釋放硫化氫，能夠有效模擬生理狀態(tài)下的硫化氫濃度，但是此類化合物水溶性差，在生物實驗中，經(jīng)常需要引入有機溶劑將化合物溶解，不利于實驗的準(zhǔn)確性。下面為一些常見的硫化氫供體化合物：

作為無機物，硫氫化鈉以及硫化鈉在水溶液具有良好的水溶性，并且可以順利釋放硫化氫。但是由于釋放速率過快，往往導(dǎo)致局部硫化氫濃度過高，無法模擬生理環(huán)境中硫化氫的濃度。同時會有大量硫化氫氣體從溶液中逃逸。

有機硫化物小分子可以有效解決硫化氫釋放速率過快的問題，因此在大量實驗中用來作為硫化氫供體。目前使用最多的是ADT-OH以及GYY4137及其衍生物。有機硫化物作為硫化氫供體，可以持續(xù)地緩慢釋放硫化氫，能夠有效模擬生理狀態(tài)下的硫化氫濃度，但是此類化合物水溶性差，難以進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，因此很多化合物的活性不高，例如在抗癌實驗中，GYY4137的IC50在368μM左右，ADT-OH的IC50要大于100μM。此外由于在生物實驗中經(jīng)常需要引入有機溶劑將化合物溶解，不利于實驗的準(zhǔn)確性。

目前有研究表明，ADT類分子需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞環(huán)境中才能有效釋放硫化氫，因此，需要設(shè)計合成具有良好水溶性并且可以有效地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的硫化氫有機供體。

發(fā)明內(nèi)容