[發明專利]透明質酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其應用

在審

• 申請號: 202010833433.0
• 申請日: 2020-08-18
• 公開（公告）號: CN111732675A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 王冠鳳;石艷麗;王成山;李曉天;周雪;李夢嬌;郭學平
• 申請（專利權）人: 山東華熙海御生物醫藥有限公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/55;A61K31/728;A61K31/7008;A61P19/00
• 代理公司: 北京唐頌永信知識產權代理有限公司 11755
• 代理人: 劉偉;任瑋靜

本發明公開了一種透明質酸?氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其應用。所述透明質酸?氨基葡萄糖接枝共聚物的制備方法，包括下述步驟：將縮合劑、氨基葡萄糖或其鹽以及水混合得到混合溶液；調節混合溶液的pH值，然后加入透明質酸或其鹽進行酰胺化反應得到透明質酸?氨基葡萄糖接枝共聚物，制法簡單高效；在水溶液中進行，避免使用有機溶劑帶來環保壓力；反應條件溫和，不會破壞反應體系中透明質酸或其鹽的長鏈及分子結構，可以維持較高的分子量；通過縮合劑的介導，透明質酸與氨基葡萄糖之間通過穩定的共價鍵連接，所得到的透明質酸?氨基葡萄糖接枝共聚物注射到關節腔內不僅可以直接恢復關節滑液的粘彈性，具有潤滑和營養關節的作用，且有緩吸收性。

技術領域

本發明涉及透明質酸改性技術領域，尤其涉及一種透明質酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其應用。

背景技術

骨關節炎是比較常見的關節疾病，對患者的危害較大。目前，中國60歲以上的老年人中，有一半以上飽受骨關節炎的困擾。同時，由于年輕人運動不當和外傷導致的骨關節炎也越來越常見。骨關節炎的致殘率高達53％。疼痛是骨關節炎最常見的癥狀，骨關節炎的治療目的是緩解疼痛，延緩疾病進展，矯正畸形，改善或恢復關節功能，提高患者生活質量。

骨關節炎的治療主要分為物理治療、藥物治療和手術治療。其中，關節腔內藥物注射療法，是向病變部位直接注射藥物，因具有見效快、創傷小的治療特點被廣泛應用，所用藥物主要分為西藥注射劑和中藥注射劑。西藥注射劑主要包括透明質酸、糖皮質激素、富血小板血漿、醫用臭氧、高滲葡萄糖、醫用幾丁糖、間充質肝細胞、細胞因子和基因療法等新型制劑。中藥注射劑主要包括注射川弓嗪注射液、鹽酸青藤堿、參麥注射液、丹參注射液、舒血寧注射液和人參皂苷Rg1等。

透明質酸是治療骨關節炎，尤其是膝關節炎的常用藥物。透明質酸是關節滑液的主要成分，也是軟骨基質的主要成分之一。透明質酸注射液可以潤滑關節內的滑膜組織、各組織平面、韌帶和膠原結構等，減少組織間的摩擦，達到增加彈性的效果，緩沖關節軟骨的壓力，改善周圍組織的炎癥反應，從而促進關節軟骨的愈合和再生，幫助緩解疼痛，恢復膝關節的運動功能。

D-氨基葡萄糖，是合成關節軟骨膠原、蛋白多糖的基礎物質，存在于人體所有結締組織中，絕大多數存在于軟骨、滑膜和滑液中。改善病情的藥物中最具代表性的是氨基葡萄糖類藥物，其中又以硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽晶體的有效性最有保證，能夠緩解癥狀和改善功能，同時長期服用可以延遲疾病的結構性進展。有研究發現，服用氨基葡萄糖類藥物能夠加速軟骨細胞的再生和修復，刺激軟骨彈性組織的修復、再造，預防軟骨失去彈性，控制滑膜分泌液的平衡，減輕關節發炎，實現關節疾病從癥狀改善型到結構改善型的徹底治療。

早期骨關節炎一般采取保守治療，臨床上最常用的治療方法包括口服氨基葡萄糖和關節腔內注射透明質酸。許多研究表明，口服氨基葡萄糖聯合透明質酸注射治療骨關節炎的治療效果優于兩種方法的單獨治療，見效更快，顯效更明顯。但是，相對于向病變部位直接注射氨基葡萄糖，口服氨基葡萄糖治療骨關節炎，存在口服后需要被吸收，然后進入體循環進行分布與代謝的過程，最后真正到達病變部位，發揮藥效作用的氨基葡萄糖只占口服氨基葡萄糖含量的一部分，且見效較慢。為了更大限度發揮氨基葡萄糖對軟骨的結構性改善效果，CN105982911A公開了一種氨基葡萄糖和透明質酸組合的高粘彈性注射液的制備方法。注射液主要成分為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復鹽和透明質酸。其優勢在于改變了氨基葡萄糖高度引濕性、易氧化、難保存的特性，產品穩定性提高，療效佳，耐藥率低，不良反應少。CN110950976A公開了一種通過關節腔注射方式對骨關節炎模型大鼠具有較好的治療效果的氨基葡萄糖透明質酸鹽及應用，所述氨基葡萄糖透明質酸鹽的制備方法如下：氨基葡萄糖鹽類與透明質酸鹽，混合或分別溶于水中，在透析袋中進行離子交換反應。氨基葡萄糖通過正離子(陽離子)與透明質酸的負離子(陰離子)結合，經濃縮后，用有機溶劑沉淀、噴霧干燥得固體粉末成品。