[發明專利]靶向CXCR4的分子探針以及用途

有效

• 申請號: 202010833363.9
• 申請日: 2020-08-18
• 公開（公告）號: CN112010946B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 蓋永康;蘭曉莉;柳輕瑤;蔣亞群;李慧玲
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;A61K51/08;A61K103/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 鄧旭;張穎玲

本發明涉及分子檢測領域，更具體地，涉及靶向CXCR4的分子探針。本發明請求保護一種靶向CXCR4的分子探針，所述分子探針是具有以下序列的化合物，或其藥學上可接受的鹽或脂：環肽(Arg?Nal?Gly?D?Tyr?(N?Me)D?Lys)?R_n，其中，R選自由連接基團，螯合劑，放射性核素，另一個靶向多肽或者單抗、單抗片段，以及小分子抑制劑組成的組；其中，n代表R的數量，n＝0?4。該探針體外穩定性好，在腫瘤和心臟移植后急性排斥反應中顯影清晰，具有很好的特異性。

技術領域

本發明涉及分子檢測領域，更具體地，涉及靶向CXCR4的分子探針。

背景技術

趨化因子是細胞因子的一個亞家族，主要介導與細胞歸巢和遷移有關的生理和病理過程。趨化因子CXCL12，也稱為基質細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)，通過與細胞表面受體CXCR4結合而發揮其生物學功能。CXCR4屬于七次跨膜結構域G蛋白偶聯受體超家族，在多達23種人類癌癥中過表達。癌細胞過表達CXCR4有助于腫瘤生長、侵襲、血管生成、轉移、復發及化療耐藥，與總體預后不良相關。研究表明，CXCR4拮抗作用可破壞腫瘤與基質之間的相互作用，使癌細胞對細胞毒性藥物敏感，并抑制腫瘤的生長和轉移。內皮細胞表達的多種整合素異二聚體中，整合素α_vβ₃在體內靜止的內皮細胞中低水平表達，但在傷口血管生成，炎癥和腫瘤血管生成過程中表達明顯升高，是表征腫瘤新生血管生成的重要靶標。特別是，有研究報道，CXCR4和整合素α_vβ₃在介導癌癥轉移中具有協同作用。

CXCR4的參與已在多種癌癥類型中得到了證明，特別是對于胰腺癌，可能是胰腺上皮內瘤變惡性轉化的關鍵因素，并且表達水平增加也與胰腺上皮內瘤變等級的增加直接相關。此外，CXCR4幾乎涉及胰腺癌發生的每個方面，尤其是侵襲和轉移，并且與化療耐藥相關，CXCR4拮抗劑聯合治療能改善化療和放療的療效。CXCL12/CXCR4軸通過增加血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的產生和信號傳導以及增加基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和細胞粘附受體整合素(特別是整合素αvβ3)的表達，從而協同誘導和促進血管生成。除了癌癥之外，心臟移植后急性排斥反應(AR)也是CXCR4的一個應用方向。目前臨床上，診斷AR的“金標準”是經頸靜脈心內膜心肌活檢(EMB)。作為一種侵入性檢查，EMB在臨床操作中可能導致多種嚴重的并發癥，如局部出血、心律失常、三尖瓣功能障礙、右心室穿孔等。此外，AR作為一種多灶型病變，由于EMB取樣范圍有限，容易造成假陰性的結果。AR的主要特征是T淋巴細胞和巨噬細胞為主的炎細胞浸潤，伴有心肌細胞水腫和壞死。AR的本質是T淋巴細胞介導的免疫損傷，受體的T淋巴細胞能夠識別移植物中的異種抗原，進而活化、增殖為不同功能的效應細胞游走至移植部位，通過直接殺傷和釋放多種細胞因子發揮作用。而趨化因子主要介導與細胞歸巢和遷移有關的生理和病理過程。CXCR4(趨化因子受體4型)在B細胞和T細胞上高表達，通過與趨化因子CXCL12結合而發揮其生物學功能。因此，CXCR4在免疫細胞轉運過程中發揮重要作用，被認為是移植物排斥反應和移植物生存的重要調節因子。

因此，開發無創示蹤機體CXCR4的分子探針，有助于早期實時動態發現和檢測CXCR4高表達的組織，如惡性腫瘤以及心臟移植后急性排斥反應的心肌組織等，在CXCR4高表達疾病的診斷、分期、療效評估等方面具有很高的臨床意義。