[發(fā)明專利]一種優(yōu)化PSM/PIM-油酸酯不同比例的聚山梨酯80產(chǎn)品及制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010826193.1
• 申請(qǐng)日: 2020-08-17
• 公開（公告）號(hào): CN111973750A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫會(huì)敏;李婷;王玨;謝蘭桂;江穎;鄒健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)食品藥品檢定研究院
• 主分類號(hào): A61K47/26
• 分類號(hào): A61K47/26;C08L71/02;G01N21/31;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86;G01N33/50
• 代理公司: 北京德崇智捷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11467
• 代理人: 申星宇

本發(fā)明公開了一種優(yōu)化PSM/PIM?油酸酯不同比例的聚山梨酯80產(chǎn)品及制備方法，聚山梨酯80產(chǎn)品中PSM?油酸酯的份數(shù)與PIM?油酸酯的份數(shù)比例為0～10：0～10；制備方法包括以下步驟：S1、取常規(guī)聚山梨酯80適量，用四氫呋喃溶解，得到樣品溶液；S2、將樣品溶液揮發(fā)溶劑即可。安全研究方法為對(duì)L?929初步細(xì)胞毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)、對(duì)L?02肝細(xì)胞毒性進(jìn)行檢測(cè)、對(duì)RBL?2H3細(xì)胞致敏性進(jìn)行檢測(cè)、對(duì)家兔紅細(xì)胞溶血性進(jìn)行檢測(cè)。功能研究方法為對(duì)優(yōu)化PSM/PIM?油酸酯不同比例的聚山梨酯80產(chǎn)品的增溶性進(jìn)行研究；應(yīng)用制劑為注射劑、片劑、乳膏劑、消毒液、栓劑、滴劑或膜劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種優(yōu)化PSM/PIM-油酸酯不同比例的聚山梨酯80產(chǎn)品及制備方法。

背景技術(shù)

聚山梨酯又名吐溫，型號(hào)主要有聚山梨酯20、40、60、80，對(duì)應(yīng)化學(xué)名為聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯/棕櫚酸酯/硬脂酸酯/油酸酯，以失水山梨醇為骨架，側(cè)鏈連接具有親水特性的3個(gè)氧乙烯鏈，1個(gè)具有親脂特性的脂肪鏈。聚山梨酯20/40/60/80是目前應(yīng)用最廣泛的非離子表面活性劑，其制備過程是由山梨醇經(jīng)失水環(huán)合并與油酸酯化制得中間體，再與環(huán)氧乙烷聚合而得。聚山梨酯20/40/60/80由于具有較強(qiáng)的親水性和在化學(xué)上的不解離性，對(duì)強(qiáng)電解質(zhì)有顯著的抵抗力，能與多種藥物配伍，被廣泛用于注射劑、片劑、乳膏劑、消毒液、栓劑、滴劑和膜劑，可作為藥物的增溶劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑等。其中，聚山梨酯20/80是使用頻率最高的兩種聚山梨酯，也是目前單獨(dú)設(shè)有注射用途徑的聚山梨酯產(chǎn)品，在注射劑和生物制劑起著具有重要的作用。據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道，聚山梨酯20/40/60/80的不良反應(yīng)主要有：致敏性、溶血性、肝毒性等。以聚山梨酯80(PS80)為例，近年來臨床上含聚山梨酯80的注射劑(依托泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和魚腥草注射液)多有不良反應(yīng)發(fā)生，目前研究認(rèn)為聚山梨酯80是引起不良反應(yīng)的主要原因之一。聚山梨酯80常作為增溶劑加入到注射劑中，注射劑直接注射進(jìn)入體內(nèi)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，相對(duì)于口服、外用等其他劑型，注射劑用輔料的安全性要求更高。聚山梨酯80主要生產(chǎn)原料為山梨醇、油酸和環(huán)氧乙烷，其中油酸來源不同且成分復(fù)雜，含有多種脂肪酸。聚山梨酯80的生產(chǎn)工藝有2種，分別為先酯化后聚合的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝和先聚合后酯化的現(xiàn)代生產(chǎn)工藝，因山梨醇脫水程度不同會(huì)生成山梨醇酐(一脫水)和異山梨醇(二脫水)，因油酸酯化程度不同會(huì)生成一酯、二酯、三酯和四酯，因環(huán)氧乙烷聚合程度不同會(huì)生成大量同系物，加之生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)原料來源不同決定了聚山梨酯80本身就是一個(gè)非常復(fù)雜的混合物，使得市售聚山梨酯80產(chǎn)品的化學(xué)組分及比例可能存在很大的差異。市售聚山梨酯80產(chǎn)品不僅含有聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethylenesorbitanmonooleate，PSM-油酸酯)，還含有大量其它副產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇酐(polyoxyethylenesorbitan，PS)、聚氧乙烯異山梨醇酐(polyoxyethyleneisosorbide，PI)、聚氧乙烯山梨醇酐二油酸酯(polyoxyethylenesorbitandioleates，PSD-油酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯(polyoxyethylenesorbitantrioleates，PSTri-油酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐四油酸酯(polyoxyethylenesorbitantetraoleates，PSTetra-油酸酯)、聚氧乙烯異山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethyleneisosorbidemonooleate，PIM-油酸酯)、聚氧乙烯異山梨醇酐二油酸酯(polyoxyethyleneisosorbidedioleates，PID-油酸酯)、聚乙二醇(polyethyleneglycols，PEG)、聚氧乙烯單油酸酯(polyethyleneglycolsmonooleate，PM-油酸酯)和聚氧乙烯二油酸酯(polyethyleneglycolsdioleates，PD-油酸酯)等。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，這些組分物理化學(xué)性質(zhì)差異很大，PSM-油酸酯、PSD-油酸酯、PSTri-油酸酯、PIM-油酸酯和PM-油酸酯同時(shí)含有親水的聚氧乙烯鏈和親脂的脂肪酸酯鏈，是聚山梨醇酯80的活性組分。PS、PI和PEG不含脂肪酸基團(tuán)，完全親水，這些組分沒有表面活性，屬于非活性組分。PID-油酸酯和PD-油酸酯因羥基完全被酯化，屬于非極性化合物，脂溶性強(qiáng)，極可能影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。這提示聚山梨酯80的組成及其組分比例很可能是造成不同來源的聚山梨酯80功能性及安全性差異的原因。因此，制備不同PSM-油酸酯/PIM-油酸酯配比的聚山梨酯80可為研究高效低毒的聚山梨酯80提供思路，而分析聚山梨酯的組成分布對(duì)其質(zhì)量控制及安全性評(píng)價(jià)具有重要的意義。