[發(fā)明專利]一種阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010823838.6
• 申請日: 2020-08-17
• 公開（公告）號: CN111777611B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 晏金華;劉曉磊;張帥;魏海鵬;章純斌
• 申請（專利權(quán)）人: 濰坊奧通藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D473/32
• 分類號: C07D473/32
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發(fā)明公開了一種阿昔洛韋中間體N(2),9?二乙酰鳥嘌呤的制備方法，包括：將2,4?二氨基?6?羥基?5?甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，進(jìn)行選擇性酰化反應(yīng)，得到2?乙酰氨基?4?氨基?6?羥基?5?甲酰胺基嘧啶；2?乙酰氨基?4?氨基?6?羥基?5?甲酰胺基嘧啶在催化劑A作用下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到2?乙酰氨基?6羥基嘌呤；2?乙酰氨基?6羥基嘌呤在催化劑C作用下，于醋酐和醋酸混合溶劑中進(jìn)行酰化反應(yīng)，得到N(2),9?二乙酰鳥嘌呤。與傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明合成工藝無大量水引入和大量的無機(jī)鹽產(chǎn)生，所用溶劑均可實現(xiàn)回收利用，工藝過程簡便已操作，產(chǎn)品收率略高于現(xiàn)有技術(shù)且質(zhì)量符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于洛韋類抗病毒藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法。

背景技術(shù)

洛韋類藥物，主要包括阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋與法昔洛韋等，為廣譜的抗病毒藥。在臨床上用于治療單純皰疹及與HSV感染相關(guān)的疾病，如多形性紅斑、帶狀皰疹、首發(fā)與復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、HSV腦炎，以及水痘、帶狀皰疹和VZV腦炎、愛滋病、器官移植、惡性腫瘤病人嚴(yán)重的CMV感染所致的肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。

N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的合成方法，傳統(tǒng)的合成方法主要是以鳥嘌呤或者鳥嘌呤核苷為原料進(jìn)行乙酰化反應(yīng)制備，該工藝也已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)也已經(jīng)幾十年了，工藝也比較穩(wěn)定，公開報道的文獻(xiàn)也比較多。文獻(xiàn)(Pulido,Daniel；Sanchez,Albert；Robles,Jordi；Pedroso,Enrique；Grandas,Anna European Journal of Organic Chemistry,2009,#9p.1398-1406)和文獻(xiàn)(Chemical and Pharmaceutical Bulletin,,vol.36,#3p.1153-1157)以及專利(US4423050 A1,US4565868 A1,US5250535 A1和US4355032 A1)均報道了以鳥嘌呤為起始原料，用乙酰化試劑(如醋酐或乙酰氯等)進(jìn)行酰化反應(yīng)制備N(2),9-二乙酰鳥嘌呤(Ⅳ)。該方法工業(yè)化生產(chǎn)比較成熟，產(chǎn)品收率也很可觀，但是產(chǎn)品質(zhì)量較差，純度很難超過98％，外觀也較差。其合成路線如下：

雖然文獻(xiàn)(Organic Preparations and Procedures International,,vol.44,#4p.387-391)報道了以鳥嘌嘌呤核苷為起始原料，于大大過量的醋酐中回流反應(yīng)24～36小時，制備N(2),9-二乙酰鳥嘌呤(Ⅳ)，雖然該方法制備的雙乙酰鳥嘌質(zhì)量和外觀較前面的方法都有很大改善，但是其醋酐單耗較高、反應(yīng)時間長和副產(chǎn)四乙酰核糖提純回收工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)也限制了該工藝的工業(yè)化生產(chǎn)的推廣應(yīng)用，其合成路線如下：

以上幾種制備方法均會涉及起始原料鳥嘌呤(或鳥嘌呤核苷)的使用，而傳統(tǒng)的鳥嘌呤合成工藝卻是一個高能耗，高排放，高危工藝多的生產(chǎn)工藝。

鳥嘌呤傳統(tǒng)的合成工藝中，都是以氰乙酸酯與硝酸胍環(huán)合后進(jìn)行亞硝化得到2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶(本文簡稱亞硝嘧啶)，再將亞硝嘧啶催化還原制備三氨基嘧啶硫酸鹽，再經(jīng)環(huán)合、脫色、精制得到鳥嘌呤。其合成路線如下：

該方法中存在以下幾個問題：1)催化加氫還原用到的鉑、鈀、釕、銠和鎳等金屬催化劑為還原劑，這類催化劑要么價格昂貴，要么回收成本高；2)加氫還原工藝屬于高危工藝，安全成本較高；3)工藝中環(huán)合反應(yīng)時間都要24小時以上，生產(chǎn)周期較長；4)工藝用到了大量氫氧化鈉、硫酸和鹽酸以及需要大量活性炭脫色精制才能得到合格的鳥嘌呤產(chǎn)品，這樣會產(chǎn)生大量的高鹽強(qiáng)酸廢水和“危廢”，環(huán)保成本也大大增加。