[發明專利]一種阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法

有效

• 申請號: 202010823838.6
• 申請日: 2020-08-17
• 公開（公告）號: CN111777611B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 晏金華;劉曉磊;張帥;魏海鵬;章純斌
• 申請（專利權）人: 濰坊奧通藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/32
• 分類號: C07D473/32
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

1.一種阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，包括：

（1）將2,4-二氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，同時進行選擇性酰化反應，得到2-乙酰氨基-4-氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶；其中醋酐和2,4-二氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶的摩爾比為（1.2~2.5）/1.0；

（2）2-乙酰氨基-4-氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶在催化劑A作用下，進行環合反應，得到2-乙酰氨基-6-羥基嘌呤；所述催化劑A選自醋酸鈉、四丁基溴化銨一種或多種；

（3）2-乙酰氨基-6-羥基嘌呤在催化劑C作用下，于醋酐和醋酸混合溶劑中進行酰化反應，得到N(2),9-二乙酰鳥嘌呤；所述催化劑C為三乙胺和醋酸鈉中的一種或兩種。

2.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述醋酐醋酸溶液中醋酐的重量百分比含量為：50%~100%。

3.根據權利要求1或2所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，反應結束后，減壓濃縮蒸出溶劑后得到所述的2-乙酰氨基-4-氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶，溶劑直接作為醋酐醋酸溶液回用。

4.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，滴加醋酐醋酸溶液時間為3~10h，維持溫度為50~100℃。

5.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，催化劑A加入量為2-乙酰氨基-4-氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶加入重量的1%~15%；步驟（2）中采用的溶劑選自乙酸丁酯、辛醇、甲苯、二甲苯中的一種或多種；反應溫度為90~145℃。

6.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（2）反應過程中利用分水器進行分水，反應結束后降溫結晶，得到所述2-乙酰氨基-6-羥基嘌呤，過濾得到的溶劑直接回用；步驟（3）中，反應結束后，降溫結晶，濾液回收套用。

7.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，催化劑C相對2-乙酰氨基-6羥基嘌呤的重量配比為：1%~15%。

8.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所述醋酐和醋酸混合溶劑中醋酐重量百分比含量為50%~100%，混合溶劑相對2-乙酰氨基-6-羥基嘌呤的用量為5~20倍。

9.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（3）的反應時間為5~20h，反應溫度為120~140℃。

10.根據權利要求1所述的阿昔洛韋中間體N(2),9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述醋酐醋酸溶液中醋酐的重量百分比含量為：70%~90%，其中純醋酐和2,4-二氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶的摩爾比為（1.2~2.5）：1；反應溫度為60~70℃；步驟（2）中，反應溫度為110~135℃；步驟（3）中，醋酐和醋酸混合溶劑中醋酐重量百分比含量為65%~85%，酰化反應溫度為125~135℃。