[發明專利]一種米庫氯銨對照品的制備方法

有效

• 申請號: 202010822847.3
• 申請日: 2020-08-14
• 公開（公告）號: CN111909089B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 周林波;黃燦中;陳海龍;劉紅兵;陶明鋒;岳峰
• 申請（專利權）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明公開了一種米庫氯銨對照品的制備方法，涉及大極性季銨鹽類化合物的分離純化技術領域。所述制備方法為將R?(+)?5’?甲氧基勞丹素、3?氯?1?丙醇、碘化鈉和碳酸鈉在有機溶劑中回流反應后得粗品，粗品進行高速逆流色譜分離，以體積比為1～5：1～10：1～10的溶劑A、溶劑B、溶劑C組成高速逆流溶劑體系，溶劑A為乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯，溶劑B為正丁醇或異丁醇，溶劑C為水，上相為固定相，下相為流動相，分離得到米庫氯銨對照品。本發明采用高速逆流色譜法制備得到米庫氯銨對照品950U77，與傳統的柱層析分離相比，不存在不可逆吸附，避免了樣品的損耗，分離時間短，分離效果好，溶劑使用量少，可大批量生產。

技術領域

本發明屬于大極性季銨鹽類化合物的分離純化領域，尤其涉及一種米庫氯銨對照品的制備方法。

背景技術

米庫氯銨，又名美維松，是芐異喹啉類短效非去極化神經肌肉阻滯藥，主要用于氣管插管和維持肌松。由于米庫氯銨結構中含有兩個手性碳和兩個手性氮，其中手性碳的構型為固定的R型，且分子又是對稱結構，故最終合成的米庫氯銨由三種未分離的非對映異構體組成，目前市售的成藥中三種非對映異構體的比例為順-順：順-反：反-反≈5:40:55。由于成品是未經分離的混合物，不同的工藝操作會使三者比例出現小的偏差，故對其進行含量標定時選擇其水解產物950U77(反式水解產物)作為其對照品，來增加含量測定的準確度。

米庫氯銨結構式如下：

米庫氯銨對照品950U77結構式如下：

專利US4761418使用水溶解950U77粗品后，冷凍到0℃，抽除固體，再用大孔樹脂吸附后，用DMF去除剩余的異構體，即得950U77，實際操作發現無法實現兩個異構體的分離。現有技術一般采用普通柱層析分離方法分離得到米庫氯銨對照品950U77，由于季銨鹽類化合物極性大且950U77與反應過程中生成的順式非對映異構體極性接近，使得分離過程費時費力，且柱層析分離的固定相硅膠對樣品有不可逆吸附作用，樣品長時間與硅膠接觸會產生一部分的降解，使得最終收率不高。高速逆流色譜(HSCCC)是近年發展起來的一種連續的無需固體支撐物的高效、快速的液液分配色譜分離技術，具有樣品無損失、無污染、高效、快速等諸多優點，已經廣泛應用于生物、醫藥等領域化學物質的制備分離和純化。

發明內容

本發明的目的是提供一種利用高速逆流色譜分離純化制備米庫氯銨對照品的方法，該方法能夠快速高效的分離純化得到米庫氯銨對照品。

為實現上述目的，本發明所采取的技術方案為：一種米庫氯銨對照品的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將R-(+)-5’-甲氧基勞丹素、3-氯-1-丙醇、碘化鈉和碳酸鈉在有機溶劑中回流反應后，過濾，濾液蒸干，得到固體A；

(2)米庫氯銨對照品粗品的制備：將步驟(1)所得的固體A用水溶解后，加入陰離子交換樹脂，攪拌、抽濾，濾液再用陰離子交換樹脂交換一次，向水中加入氯化鈉將產品析出，再用萃取劑萃取，蒸干，得到所述米庫氯銨對照品粗品；

(3)米庫氯銨對照品粗品的純化：以溶劑A、溶劑B和溶劑C組成高速逆流溶劑體系，將所述高速逆流溶劑體系混合充分后靜置，按上下兩相分開，取上相為固定相，下相為流動相，將固定相充滿于高速逆流色譜儀的多層線圈分離柱，然后注入流動相；將步驟(2)所得的米庫氯銨對照品粗品用下相溶解后進樣，收集流出液中第一個峰，向收集液中加入氯化鈉將產品析出，再用萃取劑萃取，蒸干后加入乙醚，析出固體，傾去上清液后，固體干燥，得到米庫氯銨對照品；

優選地，所述溶劑A為乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯，所述溶劑B為正丁醇或異丁醇，所述溶劑C為水。

優選地，所述溶劑A為乙酸乙酯，溶劑B為正丁醇。