[發明專利]使用高純度鹽酸罌粟堿制備粉針劑藥物組合物

有效

• 申請號: 202010822008.1
• 申請日: 2020-08-15
• 公開（公告）號: CN111848512B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 張庚倫;周洪娟;張爽;夏肖麗
• 申請（專利權）人: 山東北大高科華泰制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;A61K31/472;A61P9/08;A61K9/19;A61K47/26
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1.制備鹽酸罌粟堿的方法，其包括如下步驟：

(1)使3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺108.7g和3,4-二甲氧基-苯基-乙酸通過加熱至熔融，在160~180℃下將反應混合物再攪拌1~4小時，然后將含有N-(3',4'-二甲氧基苯基乙酰基)-3,4-二甲氧基苯基-乙胺的均勻熔體倒入265g苯、16g鉻粉和110g氯氧磷的混合物中，接著使反應混合物回流2小時；除去溶劑后，通過添加無水乙醇分解多余的氯氧磷；使濾液混合物在冷卻下靜置6~10小時，然后過濾析出的結晶為6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基-二氫-異喹啉鹽酸鹽；3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺和3,4-二甲氧基-苯基-乙酸是以摩爾比1：1的比例投料的；

(2)使上一步驟所得6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基-二氫-異喹啉鹽酸鹽溶解于熱水中；添加氫氧化鈉濃溶液使呈堿性，濾出沉淀的6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基-二氫-異喹啉，小心用水清洗以去除氫氧化鈉；使濕產物溶解于330g四氫萘和85g苯乙醚中，在175℃下、在12g雷尼鎳催化劑的存在下進行脫氫反應；在脫氫完成后，使四氫萘反應混合物從雷尼鎳催化劑上直接過濾到鹽酸水溶液和甲醇的混合物中；濾出沉淀物，在惰性氣體環境下從乙醇-水溶液中重結晶，得到類白色6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基異喹啉鹽酸鹽即鹽酸罌粟堿。

2.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)中，使3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺和3,4-二甲氧基-苯基-乙酸通過加熱至100~110℃熔融。

3.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)中，使3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺和3,4-二甲氧基-苯基-乙酸通過加熱至100~110℃熔融，在170℃下將反應混合物再攪拌2小時。

4.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)中，以3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺108.7g投料計，除去溶劑后，通過添加450mL無水乙醇分解多余的氯氧磷，濾除鉻粉；使濾液混合物在冷卻下靜置8小時，然后過濾析出的結晶6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基-二氫-異喹啉鹽酸鹽，再用無水乙醇洗滌；得到平均含水量為8~15%的產物。

5.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中，以3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺108.7g投料計，使上一步驟所得6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基-二氫-異喹啉鹽酸鹽溶解于600mL熱水中。

6.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中，以3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺108.7g投料計，在脫氫完成后，使四氫萘反應混合物從雷尼鎳催化劑上直接過濾到20%鹽酸水溶液和甲醇的1：1混合物中；濾出沉淀物，在氮氣環境下從乙醇-水以體積比1：1的混合液中重結晶，得到類白色6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基異喹啉鹽酸鹽即鹽酸罌粟堿。

7.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中，以3,4-二甲氧基-β-苯基-乙胺108.7g投料計，在脫氫完成后，使四氫萘反應混合物從雷尼鎳催化劑上直接過濾到20%鹽酸水溶液和甲醇的1：1混合物中；濾出沉淀物，在氮氣環境下從乙醇-水-異丁醇以體積比1：1：0.3的混合液中重結晶，得到類白色6,7,3',4'-四甲氧基-1-芐基異喹啉鹽酸鹽。