[發明專利]使用高純度鹽酸罌粟堿制備粉針劑藥物組合物

有效

• 申請號: 202010822008.1
• 申請日: 2020-08-15
• 公開（公告）號: CN111848512B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 張庚倫;周洪娟;張爽;夏肖麗
• 申請（專利權）人: 山東北大高科華泰制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;A61K31/472;A61P9/08;A61K9/19;A61K47/26
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本發明涉及使用高純度鹽酸罌粟堿制備粉針劑藥物組合物。具體涉及制備鹽酸罌粟堿的方法：使3,4?二甲氧基?β?苯基?乙胺和3,4?二甲氧基?苯基?乙酸通過加熱至熔融，接著在苯和氯氧磷的混合物中反應得到6,7,3',4'?四甲氧基?1?芐基?二氫?異喹啉鹽酸鹽；接著使其呈游離堿后，使濕產物溶解于四氫萘中，在180℃下在雷尼鎳催化劑的存在下進行脫氫反應；在脫氫完成后，使四氫萘反應混合物從雷尼鎳催化劑上直接過濾到鹽酸水溶液和甲醇的混合物中；濾出沉淀物，在惰性氣體環境下從乙醇?水溶液中重結晶，得到類白色6,7,3',4'?四甲氧基?1?芐基異喹啉鹽酸鹽即鹽酸罌粟堿。本發明還涉及鹽酸罌粟堿粉針劑藥物組合物、其制備方法和質量檢測方法。本發明呈現如說明書所述優異技術效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種作為血管擴張藥的鴉片類生物堿，尤其是涉及一種罌粟堿的冷凍干燥粉針劑。本發明還涉及罌粟堿冷凍干燥粉針劑的質量檢測方法，尤其是測定其中特定雜質的含量的方法。另外，本發明還涉及一種制備高純度鹽酸罌粟堿的方法，以及使用此種高純度鹽酸罌粟堿制備其粉針劑藥物組合物的方法。本發明罌粟堿的冷凍干燥粉針劑呈現如本文所述優異技術效果。

背景技術

罌粟堿，臨床上常用其鹽酸鹽，英文名Papaverine Hydrochloride，鹽酸罌粟堿的分子式為C20H21NO4·HCl，分子量375.85，化學名稱為1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，鹽酸罌粟堿的化學結構式如下：

鹽酸罌粟堿是一種血管擴張藥，為非特異性平滑肌解痊劑，特別是對肺動脈、竇動脈、大血管產生非特異性的動脈擴張和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌細胞，抑制磷酸二酯酶，增加細胞內環磷酸腺苷(CAMP)的濃度，CAMP將血管平滑肌中的觸酶移出細胞質，產生一個沒有神經參與的直接的平滑肌松弛效應。大劑量的鹽酸罌粟堿可引起低血壓和也動過速。鹽酸罌粟堿也可抑制也臟傳導，直接作用于也肌細胞，延長不應期。對中樞神經系統沒有作用。

鹽酸罌粟堿主要用于腦血栓形成、肺栓塞、肢端動脈痙攣癥及動脈栓塞性疼痛等。對高血壓、心絞痛、幽門痙攣、膽絞痛、腸絞痛、支氣管哮喘等在一般劑量下療效不顯著。

鹽酸罌粟堿口服的生物利用度為68％-89％，首過效應為70％，控釋劑型為22％-29％，服用后1-2小時達血漿峰濃度。鹽酸罌粟堿口服常用量，每次30～60mg，一日3次。極量，一次200mg，一日600mg。肌內注射或靜滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超過300mg。

國外早在1969年已經實現了罌粟堿全合成，1980年我國才實現其化學合成并用于臨床。譚忠琴文獻(譚忠琴，等，鹽酸罌粟堿的合成路線圖解，武漢工程大學學報，Vol.42No.1Feb.2020，42(1):1-7)詳細綜述了鹽酸罌粟堿的各種合成路線，包括以不同的原料藥和工藝路線，對鹽酸罌粟堿及關鍵中間體16和21的合成方法進行綜述(合成路線1～3)，尤其是結合我國國情重點分析目前我國所采用的合成路線(合成路線4～5)的特點。目前各國所使用的鹽酸罌粟堿大多通過如下工藝路線制備得到：

進一步與鹽酸成鹽形成鹽酸罌粟堿。

原料藥中殘余酰胺化合物和二氫罌粟堿化合物是需要特別關注的。

另外，制劑中的降解產物亦是需要特別關注的，制劑在長期存在過程中可能會降解產生下式所示罌粟醇：

尤其是，本發明人已經發現，添加有甘露醇的冷凍干燥粉針劑在長期貯藏過程中其罌粟醇的含量呈現有必要特別關注的增加。

本領域仍然期待有新的方法來制備鹽酸罌粟堿的制劑例如其冷凍干燥粉針劑。本領域還仍然期待有新的方法來對鹽酸罌粟堿粉針劑藥物組合物進行質量檢測。本發明還仍然期待有效的方法提供高純度的鹽酸罌粟堿并用其來制備粉針劑藥物組合物。

發明內容