[發(fā)明專利]肺動(dòng)脈高壓靶向治療的速效制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010816820.3
• 申請(qǐng)日: 2020-08-06
• 公開（公告）號(hào): CN111939122B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙應(yīng)征;魯翠濤;姚情;徐荷林;李欣澤;余潤(rùn)潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/24;A61K47/10;A61P9/12;A61P11/00
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本發(fā)明的肺動(dòng)脈高壓靶向治療的速效制劑是由基礎(chǔ)溶液和一氧化氮微泡組成。基礎(chǔ)溶液的組分包括聚谷氨酸、羥乙基淀粉和血管活性腸肽，聚谷氨酸和羥乙基淀粉的質(zhì)量比為1∶10，血管活性腸肽6mg/L。一氧化氮微泡是由蛋黃磷脂和泊洛沙姆為泡膜材料包裹一氧化氮?dú)怏w形成的泡囊組成，蛋黃磷脂和泊洛沙姆的質(zhì)量比為1∶20，粒徑范圍為6～10μm。本發(fā)明的速效制劑用于肺動(dòng)脈高壓的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種肺動(dòng)脈高壓治療的制劑，特別涉及一種肺動(dòng)脈高壓靶向治療的速效制劑。

背景技術(shù)

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，指肺動(dòng)脈壓力超過一定界限值，主要以肺血管內(nèi)膜增生和纖維化、外膜增厚伴中度炎癥浸潤(rùn)、原位血栓和叢狀病變?yōu)樘卣鳌７蝿?dòng)脈高壓定義為在靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查，測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓力≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。多細(xì)胞、血管損傷使肺動(dòng)脈重構(gòu)，限制肺動(dòng)脈血流，使得肺血管阻力進(jìn)行性增加，導(dǎo)致右心后負(fù)荷增大，引起右心室肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。

作為一種嚴(yán)重的肺血管疾病，肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能由各種因素引起，其細(xì)胞和分子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未明確。盡管藥物治療顯著改善了患者的臨床癥狀，但是至今肺動(dòng)脈高壓仍然是一種無法治愈的慢性疾病。目前，臨床上應(yīng)用肺血管舒張藥治療肺動(dòng)脈高壓，但是這些藥物不能選擇性地作用于肺循環(huán)，因而作用效果有限。此外，蛋白藥物血管活性腸肽(VIP)也具有肺動(dòng)脈高壓緩解效果，但單用血管活性腸肽的效果不佳，可能與其缺乏靶向性和滲透性有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮(NO)對(duì)于肺動(dòng)脈高壓具有很好的治療潛力。一氧化氮作為內(nèi)皮依賴性舒血管因子，在肺動(dòng)脈高壓治療中具有很強(qiáng)的舒張血管作用，其動(dòng)脈擴(kuò)張的程度大于靜脈，且不影響體循環(huán)阻力，有希望成為理想的肺血管降壓藥。

已有報(bào)道的用于補(bǔ)充體內(nèi)一氧化氮的方法多是應(yīng)用一氧化氮供體化合物，例如他汀類藥物、精氨酸等。這些一氧化氮供體化合物通過體內(nèi)復(fù)雜的生物酶等作用才能產(chǎn)生出一氧化氮分子。但是這些一氧化氮供體化合物給藥劑量較高，產(chǎn)生的一氧化氮分子無法迅速濃集于肺動(dòng)脈部位起效，全身副作用較大，存在潛在安全性問題。

直接應(yīng)用一氧化氮分子進(jìn)行肺動(dòng)脈高壓的治療，其作用發(fā)揮的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是氣體形態(tài)，一氧化氮?dú)怏w(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度僅為5.6×10^-3g/L(相當(dāng)于0.186μmol/L)，無法直接制成普通藥物制劑。

因此，雖然一氧化氮對(duì)肺動(dòng)脈高壓具有很好的治療潛力，但是一氧化氮作為氣體，目前尚未見到能將一氧化氮?dú)怏w高效攜載于藥物制劑并進(jìn)行肺動(dòng)脈高壓治療的研究報(bào)道。因此，制備高效攜載一氧化氮?dú)怏w的肺動(dòng)脈高壓制劑是實(shí)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的高效治療的限制性瓶頸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)(即：缺乏高效攜載一氧化氮?dú)怏w的肺動(dòng)脈高壓治療制劑)提供一種肺動(dòng)脈高壓靶向治療的速效制劑，為保證治療肺動(dòng)脈高壓提供充分的保障，同時(shí)滿足臨床治療的安全、有效、便捷、經(jīng)濟(jì)的要求。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蛋黃磷脂和泊洛沙姆為泡膜材料包裹一氧化氮?dú)怏w形成的6～10μm微泡具有高效攜載一氧化氮的能力。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，一氧化氮微泡的濃度和粒徑對(duì)于其發(fā)揮肺動(dòng)脈高壓的安全和靶向治療具有至關(guān)重要的作用。為了保證一氧化氮微泡在肺動(dòng)脈局部的黏附起效，需要一種與血管壁具有高親和力的介質(zhì)。此外，血管活性腸肽(VIP)與一氧化氮分子之間也具有協(xié)同效果，但是如何發(fā)揮這些組分的協(xié)同作用，形成肺動(dòng)脈高壓靶向治療制劑目前尚未見的研究報(bào)道。

通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人將肺動(dòng)脈高壓治療的各項(xiàng)有利因素有機(jī)結(jié)合，形成本發(fā)明的一種肺動(dòng)脈高壓靶向治療的速效制劑，該速效制劑是由基礎(chǔ)溶液和一氧化氮微泡組成。

上述的基礎(chǔ)溶液的組分包括聚谷氨酸、羥乙基淀粉和血管活性腸肽，聚谷氨酸和羥乙基淀粉的質(zhì)量比為1∶10，血管活性腸肽6mg/L。