[發明專利]CGRP-活性化合物的片劑制劑

在審

• 申請號: 202010812438.5
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN112022818A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: M·A·約翰遜;L·R·阿蘭;W·M·艾克霍夫;C·B·艾克達;C·D·布朗;小弗朗西斯·J·弗拉納根;R·諾夫辛格;M·馬羅塔;L·勒普頓;P·B·帕特爾;席晗宓;W·許
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4545;A61K47/02;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/22;A61K47/04;A61K47/26;A61K47/12;A61P25/06
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及一種包含式I化合物或其鹽(API)在水溶性聚合物基質中的擠出物或固體溶液的組合物，其中“R^a”獨立地是?H或?F，所述組合物進一步包含崩解系統，其允許由其制備的片劑在待釋放API的環境中快速崩解。

本發明申請是基于申請日為2015年1月30日，申請號為201580006288.6(國際申請號為PCT/US2015/013672)，發明名稱為“CGRP-活性化合物的片劑制劑”的專利申請的分案申請。

發明背景

CGRP(降鈣素基因相關肽)是一種天然存在的37個氨基酸的肽，其通過降鈣素信使RNA的組織特異性交替加工產生并且廣泛地分布在中樞和周圍神經系統中。降鈣素基因相關肽(CGRP)是一種據信在偏頭痛病理生理學中發揮關鍵作用的有效的血管舒張神經遞質。CGRP靶標的初期人臨床驗證由Boehringer Ingelheim在2003年提供，報道稱包含olcegepant的IV制劑在偏頭痛的急性治療中是有效的，并且其機理被使用在口服制劑中的telcagepant(一種CGRP拮抗劑)的研究所證實了。

新開發的CGRP拮抗劑化合物被描述在公開的國際申請中，公開號為WO 2012/064910，其基于式I的結構：

其中“R^a”是各種取代基(例如，其中“R^a”是氫：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺，并且，例如，當三個“R^a”被選擇為氟時：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺)。這些化合物顯示出作為耐受良好的、有效的CGRP-拮抗劑的前景，具有副作用和代謝并發癥的低潛力。然而，這些化合物具有低溶解度，并且通常不形成適合于制備穩定的藥物制劑的鹽。

對于初期的體內研究，施用配制為液體制劑(例如,作為共溶劑或基于脂質的溶液(采用共溶劑諸如PEG400以及所需的其它組分))的難溶的“II類化合物以促進溶解和提高口服吸收是常見的。盡管可用于臨床研究，但通常提供用于口服遞送藥物(用于治療急性或慢性病癥或用于預防性治療慢性病癥)的液體制劑不是在商業上有吸引力的。合乎需要地，這樣的藥物應當是用于口服施用的固體形式，例如，含有API的壓縮片劑或膠囊。然而，通常，在沒有一些溶解度增強劑或滲透促進劑或兩者存在于吸收位點的情況下，具有差的水溶解度的藥物難以在胃腸系統中遞送。

固體分散體，并且特別是固體溶液，已經被用于促進水難溶性活性藥物成分(API)的口服吸收，參見，例如，Ford，Pharm Acta Helv，1986，61:69-88。固體分散體和固體溶液是其中API分散于或溶解于固體基質，通常是聚合物基質中的組合物。固體溶液和固體分散體(其中活性藥物成分在賦形劑基質中形成均質的或接近均質的玻璃)在水難溶性化合物的口服遞送中是特別感興趣的。據信這些物質通過改善：(i)API的潤濕性質；(ii)導致就更低能量(例如結晶的)相API而言在API的吸收暫時過飽和的點；或(iii)兩種作用改善口服施用API的吸收。通常，據信固體溶液通過增強溶出速率和/或藥物從基質溶解的程度使藥物能夠吸收。

已經被配制為固體溶液的II類藥物的一個實例是如公開于2009年10月22日的國際專利申請公開號WO2009/129300所述的泊沙康唑。泊沙康唑的這類組合物是通過形成泊沙康唑在羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯-衍生的聚合物(HPMC-AS)中的擠出物而制備的，隨后將固體分散體與微晶纖維素、額外的HPMC-AS、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合。將該混合物壓片以提供具有合乎需要的PK和生物利用度的可口服生物利用的泊沙康唑制劑。