[發(fā)明專利]CGRP-活性化合物的片劑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010812438.5
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN112022818A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·A·約翰遜;L·R·阿蘭;W·M·艾克霍夫;C·B·艾克達(dá);C·D·布朗;小弗朗西斯·J·弗拉納根;R·諾夫辛格;M·馬羅塔;L·勒普頓;P·B·帕特爾;席晗宓;W·許
• 申請（專利權(quán)）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4545;A61K47/02;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/22;A61K47/04;A61K47/26;A61K47/12;A61P25/06
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本發(fā)明涉及一種包含式I化合物或其鹽(API)在水溶性聚合物基質(zhì)中的擠出物或固體溶液的組合物，其中“R^a”獨(dú)立地是?H或?F，所述組合物進(jìn)一步包含崩解系統(tǒng)，其允許由其制備的片劑在待釋放API的環(huán)境中快速崩解。

本發(fā)明申請是基于申請日為2015年1月30日，申請?zhí)枮?01580006288.6(國際申請?zhí)枮镻CT/US2015/013672)，發(fā)明名稱為“CGRP-活性化合物的片劑制劑”的專利申請的分案申請。

發(fā)明背景

CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個(gè)氨基酸的肽，其通過降鈣素信使RNA的組織特異性交替加工產(chǎn)生并且廣泛地分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種據(jù)信在偏頭痛病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的有效的血管舒張神經(jīng)遞質(zhì)。CGRP靶標(biāo)的初期人臨床驗(yàn)證由Boehringer Ingelheim在2003年提供，報(bào)道稱包含olcegepant的IV制劑在偏頭痛的急性治療中是有效的，并且其機(jī)理被使用在口服制劑中的telcagepant(一種CGRP拮抗劑)的研究所證實(shí)了。

新開發(fā)的CGRP拮抗劑化合物被描述在公開的國際申請中，公開號為WO 2012/064910，其基于式I的結(jié)構(gòu)：

其中“R^a”是各種取代基(例如，其中“R^a”是氫：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環(huán)戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺，并且，例如，當(dāng)三個(gè)“R^a”被選擇為氟時(shí)：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環(huán)戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺)。這些化合物顯示出作為耐受良好的、有效的CGRP-拮抗劑的前景，具有副作用和代謝并發(fā)癥的低潛力。然而，這些化合物具有低溶解度，并且通常不形成適合于制備穩(wěn)定的藥物制劑的鹽。

對于初期的體內(nèi)研究，施用配制為液體制劑(例如,作為共溶劑或基于脂質(zhì)的溶液(采用共溶劑諸如PEG400以及所需的其它組分))的難溶的“II類化合物以促進(jìn)溶解和提高口服吸收是常見的。盡管可用于臨床研究，但通常提供用于口服遞送藥物(用于治療急性或慢性病癥或用于預(yù)防性治療慢性病癥)的液體制劑不是在商業(yè)上有吸引力的。合乎需要地，這樣的藥物應(yīng)當(dāng)是用于口服施用的固體形式，例如，含有API的壓縮片劑或膠囊。然而，通常，在沒有一些溶解度增強(qiáng)劑或滲透促進(jìn)劑或兩者存在于吸收位點(diǎn)的情況下，具有差的水溶解度的藥物難以在胃腸系統(tǒng)中遞送。

固體分散體，并且特別是固體溶液，已經(jīng)被用于促進(jìn)水難溶性活性藥物成分(API)的口服吸收，參見，例如，F(xiàn)ord，Pharm Acta Helv，1986，61:69-88。固體分散體和固體溶液是其中API分散于或溶解于固體基質(zhì)，通常是聚合物基質(zhì)中的組合物。固體溶液和固體分散體(其中活性藥物成分在賦形劑基質(zhì)中形成均質(zhì)的或接近均質(zhì)的玻璃)在水難溶性化合物的口服遞送中是特別感興趣的。據(jù)信這些物質(zhì)通過改善：(i)API的潤濕性質(zhì)；(ii)導(dǎo)致就更低能量(例如結(jié)晶的)相API而言在API的吸收暫時(shí)過飽和的點(diǎn)；或(iii)兩種作用改善口服施用API的吸收。通常，據(jù)信固體溶液通過增強(qiáng)溶出速率和/或藥物從基質(zhì)溶解的程度使藥物能夠吸收。

已經(jīng)被配制為固體溶液的II類藥物的一個(gè)實(shí)例是如公開于2009年10月22日的國際專利申請公開號WO2009/129300所述的泊沙康唑。泊沙康唑的這類組合物是通過形成泊沙康唑在羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯-衍生的聚合物(HPMC-AS)中的擠出物而制備的，隨后將固體分散體與微晶纖維素、額外的HPMC-AS、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合。將該混合物壓片以提供具有合乎需要的PK和生物利用度的可口服生物利用的泊沙康唑制劑。