[發明專利]CGRP-活性化合物的片劑制劑

在審

• 申請號: 202010812438.5
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN112022818A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: M·A·約翰遜;L·R·阿蘭;W·M·艾克霍夫;C·B·艾克達;C·D·布朗;小弗朗西斯·J·弗拉納根;R·諾夫辛格;M·馬羅塔;L·勒普頓;P·B·帕特爾;席晗宓;W·許
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4545;A61K47/02;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/22;A61K47/04;A61K47/26;A61K47/12;A61P25/06
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.片劑，其包含:

(a)擠出物，其包含：

(i)水溶性聚合物基質；

(ii)分散劑；和

(iii)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽:

其中“R^a”獨立地是-H或–F，

并且其中所述分散劑和式I化合物分散在所述聚合物基質內；和

(b)崩解系統,

其中所述片劑具有約12kP至約18kP的硬度，并且其中所述片劑在符合USP 31-NF26第701章的使用在37℃的HCl水溶液(pH 1.8)的標準片劑崩解試驗中在小于約5分鐘內實現完全崩解。

2.片劑，其包含:

(a)擠出物，其包含:

(i)聚合物基質，其是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；

(ii)分散劑；和

(iii)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽:

其中“R^a”獨立地是-H或–F，

并且其中所述分散劑和式I化合物分散在所述聚合物基質內；和

(b)崩解系統，其包含粉末狀的氯化鈉和交聯羧甲纖維素鈉。

3.權利要求1的片劑，其中所述擠出物中的聚合物基質是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物。

4.權利要求1的片劑，其中所述崩解系統包含粉末狀的氯化鈉和交聯羧甲纖維素鈉。

5.權利要求2的片劑，其中所述崩解系統包含1:1重量比的粉末狀的氯化鈉和交聯羧甲纖維素鈉。

6.權利要求2的片劑，其中片劑具有約12kP至約18kP的硬度，并且其中當進行符合USP30NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的槳攪拌裝置中在37℃900ml模擬胃液(pH1.8)中的溶出試驗時，所述片劑在小于約20分鐘內釋放至少約90％的其中所包含的式I化合物。

7.權利要求2的片劑，其中所述片劑具有1.75MPa的拉伸強度，并且其中當進行符合USP30NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的槳攪拌裝置中在37℃900ml模擬胃液(pH1.8)中的溶出試驗時，所述片劑在小于約20分鐘內釋放至少約90％的其中所包含的式I化合物。

8.權利要求1-7中任一項所述的片劑，其中所述擠出物中的分散劑是d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。

9.權利要求1-8中任一項所述的片劑，其中所述式I化合物是式Ia的化合物，或其鹽：

其中，每個“R^b”是–H或每個“R^b”是–F。

10.權利要求1-8中任一項所述的片劑，其進一步包含：(a)甘露醇；(b)膠體二氧化硅；(c)微晶纖維素；和(d)硬脂酰富馬酸鈉。

11.權利要求8或權利要求9的片劑，其中所述API是(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺。

12.權利要求8或權利要求9的片劑，其中所述API是(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺。

13.權利要求1-12中任一項所述的片劑，其中所述擠出物占所述片劑的約50wt.％且所述擠出物包含約5wt.％至約23wt.％的式I化合物。