[發明專利]細胞外囊泡在制備調節卵巢功能的制劑中的應用

在審

• 申請號: 202010800914.1
• 申請日: 2020-08-11
• 公開（公告）號: CN114073715A
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 傅鈺;寇曉星;施松濤
• 申請（專利權）人: 醫微細胞生物技術（廣州）有限公司
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P15/08;C12N5/0775
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本申請公開了細胞外囊泡在制備調節卵巢功能的制劑中的應用。本申請公開了MRL/lpr小鼠與野生型小鼠相比，表現出卵巢增大，次級濾泡和成熟濾泡增多，長期處在動情期等卵巢早熟的表征。注射誘導性細胞外囊泡治療后，MRL/lpr小鼠的這些表征可恢復至正常水平，表明誘導性細胞外囊泡可以改善卵巢早熟的癥狀。同時，本申請還公開了誘導性細胞外囊泡對卵巢早衰的改善作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及細胞外囊泡在制備調節卵巢功能的制劑中的應用。

背景技術

女性性早熟是由于卵巢濾泡發育過早激活而引起的，盡管女性實際年齡未達到發育年齡(在8歲前)，其仍會進入青春期的發育模式。卵巢早熟將導致卵泡過早發育，卵泡過度排出。從激素水平上來說，卵巢早熟將導致雌激素升高，過高的雌激素將導致性早熟、肥胖以及過度排卵，并發癥還包括子宮肌瘤和子宮內膜異位。

卵巢早衰(Prematrue ovarian failure,POF)指的是女性在40歲前卵巢功能的提前衰退，具體表現包括卵巢功能下降的一些癥狀，如月經周期紊亂、月經量異常、生殖道炎癥，還會伴隨一系列的更年期癥狀，如皮膚松弛、易失眠、情緒焦躁等，嚴重影響婦女的正常生活。

化療在各種惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療中得到了廣泛的應用，但接受化療的患者必須面對一些嚴重的副作用，對于女性患者來說，化療對卵巢組織的不可逆損傷仍是非常值得關注的問題。卵巢早衰的主要表征為：雙側卵巢體積較正常明顯縮小，顆粒細胞凋亡，卵泡閉鎖，雌激素水平下降。潮熱、骨質疏松、性功能障礙和不育都是化療引起的卵巢早衰的后果，目前，對化療引起的POF多少多采用激素補充治療，但這種方法并不能實際恢復卵巢形態功能。

在卵巢早熟方面，GnRH-a治療雖然作為金標準在臨床上廣泛應用，但存在可能頭痛、皮疹、腸胃不適等副作用，仍缺乏一種更適于維持人體內環境穩態的藥物或制劑。在卵巢早衰方面，雌激素補充治療是最為常用的方法，原理上通過補充卵巢衰竭而產生減少的雌激素，但此法只能改善癥狀，不能從根本上恢復卵巢功能，同時存在對雌激素的依賴性而導致停藥后癥狀加劇的副作用。目前，臨床治療方面沒有能夠同時對卵巢早熟和卵巢早衰產生療效的藥劑或生物制劑。

細胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是細胞分泌的含有蛋白質、核酸及各種細胞因子的納米級載體。細胞外囊泡可以通過內分泌或旁分泌的方式作用于靶細胞，在細胞間物質傳遞和信息交流過程中發揮了重要作用。研究發現，細胞外囊泡所介導的信息交流在機體生理或病理過程中發揮了重要的調控作用，涉及到免疫調節、腫瘤生長、血管生成、損傷修復等。目前該領域的研究主要集中在外泌體(exosomes)方向。外泌體是直徑在30-150nm左右的細胞外囊泡，其內含有RNA、脂質和蛋白質等成分。外泌體廣泛參與了機體的各種生理/病理性調控，能夠用作多種疾病的診斷、治療和預后評估。迄今為止，間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)被認為是產生外泌體能力最強的細胞。眾多的研究發現MSCs來源的外泌體能模擬MSCs 的生物學功能，在促進細胞生長和分化，修復組織缺損等方面發揮了重要的調控作用。因此，近年來以MSCs 來源的外泌體為基礎的細胞囊泡療法取得了顯著的發展。然而，目前以外泌體為基礎的細胞囊泡治療仍然存在諸多問題，主要表現在外泌體的提取和純化過程復雜，耗時長，對設備和試劑的要求較高，生理性外泌體產量較低等等，這些缺陷都限制了外泌體治療的臨床轉化和應用。

發明內容

一方面，本申請提供了誘導性細胞外囊泡在制備調節卵巢功能的制劑中的應用。

在一些實施方案中，所述調節卵巢功能包括以下應用中的一種或多種：

a.改善卵巢過早發育；

b.改善卵巢早衰。

在一些實施方案中，所述卵巢過早發育選自免疫性導致的卵巢過早發育。

在一些實施方案中，所述卵巢早衰選自免疫性、藥物性或年齡增加導致的卵巢早衰。