[發明專利]三氮唑衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010800210.4
• 申請日: 2017-10-17
• 公開（公告）號: CN111875583B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 沈競康;熊兵;陳丹琦;王昕;張乃霞;黃敏
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D249/08;C07D249/12;C07D403/12;A61K31/4439;A61K31/4196;A61K31/422;A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉陽

本發明涉及一種PDE抑制劑，特別是涉及一種PDEδ抑制劑。具體地，涉及一種通式(I)所示的三氮唑衍生物及其制備方法和用途。該系列化合物具有較好PDEδ抑制活性，適宜用于制備治療或預防KRas?PDEδ介導的疾病的藥物，特別適合應用于制備KRas?PDEδ介導的抗腫瘤藥物，其通式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同。

本申請是申請日2017年10月17日、發明名稱為“三氮唑衍生物及其制備方法和用途”、申請號為2017109648846的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及PDE抑制劑，特別是涉及三氮唑衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康和生命，是全球發病和死亡的主要原因。根據世界衛生組織公布的數據，2012年全球約有1400萬新發癌癥病例和820萬癌癥死亡病例，在未來20年中，預計每年癌癥新增病例將由2012年的1400萬上升到2400萬。我國癌癥的發病率與世界水平接近，但死亡率高于世界水平。最新癌癥報告數據，2015年中國癌癥發病人數為429.2萬，約占全球發病的五分之一；癌癥死亡人數為281.4萬，約占當年全球癌癥死亡人數的四分之一。

惡性腫瘤的發生發展與癌基因的突變與過度表達，抑癌基因的失活與丟失和信號通路功能紊亂等密切相關，是多因素作用、多基因參與、多階段發展、多層次聯系的癌基因依賴的分子網絡疾病。研究發現，大約30％的腫瘤存在Ras基因的突變激活及Ras蛋白過表達的現象。Ras基因編碼的Ras蛋白主要介導細胞的增殖、生長、分化和凋亡。當Ras信號傳導變得十分活躍時，正常的組織細胞就會向癌細胞轉化，導致腫瘤的發生。Ras蛋白參與細胞信號的傳導，在其上游是活化的受體酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)，在其下游主要是級聯放大反應。Ras-GTP活性形式通過蛋白-蛋白相互作用，與下游的效應分子如Raf、PI3K等效應因子形成復合物，激活下游的信號通路，完成信號的傳導，發揮生物學功能。雖然以Ras為分子靶標進行抗腫瘤藥物研發已經將近20年，但是還沒有針對Ras的抗腫瘤藥物上市。

PDEδ曾被認為是PDE6的一個沒有催化活性的亞基。最近研究表明，在Ras蛋白完成法尼基化、外切酶切除三個氨基酸殘基和甲基化后修飾后，正是法尼基結合蛋白PDEδ與K-Ras4B上的法尼基結合，然后將K-Ras4B轉移至細胞膜定位。完成細胞膜定位的K-Ras4B在細胞外各種信號因子的刺激下，通過與下游效應器結合，進而完成信號傳導，調節細胞的增殖分化。基于上述研究結果，Anchal Chandra等人認為將PDEδ抑制或降解阻止RAS蛋白向細胞膜的轉移，可以阻止Ras蛋白發揮生物作用。目前已經報道了三類PDEδ抑制劑，這三類抑制分別是苯并咪唑類、噠嗪并吡唑類和磺酰胺類。第一個PDEδ抑制是2013年德國的馬克斯普朗克分子生理學研究所的Gunther等報道Deltarasin。Deltarasin的分子活性為IC₅₀＝38nM，細胞活性為IC₅₀＝5-20μM。2016年德國的馬克斯普朗克分子生理學研究所的Bjorn等報道了第二個PDEδ抑制劑Deltazinone。該化合物的分子活性為IC₅₀＝8nM，但是細胞活性和Deltarasin相當為IC₅₀＝5-20μM。2017年德國的馬克斯普朗克分子生理學研究所的Pablo等通過Alfa篩選技術對化合物庫(200 000)進行篩選，發現一類磺胺類化合物對PDEδ具有很好抑制作用，并通過結構優化發現并報道了第三類PDEδ抑制劑Deltasonamide。其中Deltasonamide1的IC₅₀＝203pM，Deltasonamide2的IC₅₀＝385pM，其細胞活性為0.75-1μM。這三類抑制劑的分子活性都非常好，但是細胞活性都比較差，而且分子骨架單一，成藥性欠佳。因此需要研發結構新穎、活性更好的PDEδ抑制劑。

發明內容

基于此，提供一種在細胞水平具有較好PDEδ抑制活性的三氮唑衍生物及其制備方法和用途。