[發(fā)明專利]三尖杉酯堿類N-oxide衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010794022.5
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN114075213A
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡金鋒;熊娟;麻光磊;劉新華;王希玲
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D491/16
• 分類號: C07D491/16;A61P35/00;A61P11/00;A61P35/02;A61K31/55
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三尖杉酯堿類N?oxide衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明從三尖杉科三尖杉屬植物篦子三尖杉枝葉中分離得到N?oxide形式的三尖杉酯堿類成分(cephaloverines A?D)，并經(jīng)體外活性測試證實，所述生物堿成分(cephaloverines A?D)對人非小細(xì)胞肺癌(A549)、人大細(xì)胞肺癌(NCI?H460)、人早幼粒急性白血病(HL60)、人漿細(xì)胞白血病(NCI?H929)和人骨髓瘤細(xì)胞(RPMI?8226)等細(xì)胞株的增殖均具有顯著的抑制活性，因而可用于制備治療肺癌、白血病和骨髓瘤等腫瘤疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種篦子三尖杉中三尖杉酯堿類N-oxide衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途，尤其是在制備治療肺癌、白血病或骨髓瘤等腫瘤疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)

目前已知，惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康和生命，已成為全球最主要的死亡原因之一。我國的惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀則尤為嚴(yán)峻，近年來一直呈上升趨勢。據(jù)國家癌癥中心公布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國癌癥每年的新發(fā)病例約為380.4萬例，其中肺癌的發(fā)病率及死亡率均居首位(Siegel et al.,CACancer J Clin 2017,67,7-30)。而現(xiàn)階段針對惡性腫瘤疾病的治療方案仍以化學(xué)治療、放射治療為主，醫(yī)療實踐顯示上述治療措施副作用大、復(fù)發(fā)率高，且易產(chǎn)生耐藥性，臨床療效不理想。因此，研制開發(fā)具有高效低毒的抗腫瘤藥物是醫(yī)藥學(xué)界積極攻關(guān)并迫切希望取得突破的重大課題。中藥以其獨特的藥性理論和確切的臨床療效越來越受到醫(yī)藥工作者的重視。同時，來源于中藥的天然產(chǎn)物往往具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和多樣性的特點，是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要來源。因此，從中藥活性成分中開發(fā)研制新型的抗腫瘤藥物具有廣闊的研究前景(Newman and Cragg,JNat Prod 2020,83,770-803)。

篦子三尖杉(Cephalotaxus oliveriMast.)為三尖杉科(Cephalotaxaceae)三尖杉屬的珍稀瀕危植物，零星生長于海拔300-1800米范圍內(nèi)的原生及次生性常綠闊葉林中，在我國的川、渝、粵、桂、贛、湘、鄂、黔、滇等省均有分布。由于篦子三尖杉的遺傳多樣性水平較低、自身增殖能力有限，加之人工采伐和生態(tài)環(huán)境破壞等原因，導(dǎo)致其自然數(shù)量急劇減少，已被中國植物紅皮書定為漸危種，并于1999年被列為國家二級保護(hù)植物(Fu et al.,China Plant Red Data Book:Rare and Endangered Plants,Science Press:Beijing,1992,pp 26)。三尖杉屬曾隸屬于紫杉科，但后來基于其特殊的植物形態(tài)、組織解剖、地理分布等特征，尤其是該屬植物化學(xué)成分的獨特性，使得該屬隨之被上升為獨立的科(三尖杉科，僅下轄三尖杉屬1屬)(Aldelkafi et al.,Nat Prod Rep 2012,29,845-869)。三尖杉屬植物的種子具有消積、潤肺和驅(qū)蟲等作用，在我國傳統(tǒng)應(yīng)用中具有治療蛔蟲病、鉤蟲病、食積等癥的功效。同時，研究表明三尖杉屬植物富含生物堿和雙黃酮類成分，其中生物堿類為其主要活性成分。20世紀(jì)60年代初，Paudler等首次從三尖杉和日本粗榧植物中分離得到生物堿成分(Paudler et al.,J Org Chem 1963,28,2194-2197)，但直至1969年P(guān)owell等通過X射線單晶衍射才確定了它們的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)其中的三尖杉酯堿類化合物對小鼠P388、L-1210白血病細(xì)胞具有明顯的抑制活性(Powell et al.,Tetrahedron Lett 1969,46,4081-4084；Mikolajczak et al.,Tetrahedron 1972,28,1995-2001)。自此三尖杉堿類獨特的五元稠環(huán)結(jié)構(gòu)及顯著的藥理活性便引起了世界各國研究學(xué)者的關(guān)注，研究結(jié)果層出不窮且不斷深入。我國于20世紀(jì)70年代初在全國范圍內(nèi)成立了三尖杉研究協(xié)作組，對分布在我國境內(nèi)的三尖杉屬植物進(jìn)行資源普查和化學(xué)成分研究，并率先將其中的三尖杉酯堿(harringtonine)和高三尖杉酯堿(homoharringtonine)開發(fā)成抗癌藥物，現(xiàn)已被列為世界36種常用抗癌藥物，臨床上用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)和急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)(Mei et al.,Chinese Herb Med 2006,452-458)。美國FDA于2012年10月批準(zhǔn)了高三尖杉酯堿(HHT,synribo)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，適用于對兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)有耐藥性和/或耐受性的慢性期或加速期CML成人患者(Kantarjianet al.,Lymph Myelom Leuk 2013,13,530–533)。