[發明專利]1,6-萘啶-4(1H)-酮化合物的合成方法

在審

• 申請號: 202010789548.4
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN111961045A
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 黃偉;卓林勝;王明書;房曉蕓;劉敏
• 申請（專利權）人: 南京納丁菲醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 陳靜;劉依云

本發明涉及有機合成領域，公開了1,6?萘啶?4(1H)?酮化合物的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸?蘇氨酸激酶抑制劑的一類1,6?萘啶衍生物的關鍵中間體。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一類1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的一類1,6-萘啶衍生物的關鍵中間體。

背景資料

信號傳導作為細胞的一種集成調節機制將胞外的各種信號傳遞到細胞內部，使細胞做出應答，實現諸如增殖、分化、凋亡等過程。蛋白激酶(PKs)在這一過程中有著重要作用。PKs可分為酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(STKs)，PTKs可使蛋白質上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可使蛋白質上的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，它們在正常細胞的信號轉導機制中具有重要作用。

隨著分子生物學的研究深入，在分子水平上針對細胞信號轉導，調節生長因子的功能和調控致癌基因是抑制細胞增殖和治療腫瘤的有效途徑。該途徑可以減弱非正常信號通道的效應，阻止腫瘤的生長，同時也可促使腫瘤細胞死亡。迄今發現有一半原癌基因在蛋白編碼上都具有酪氨酸結構，它們通過磷酸化和去磷酸化參與細胞信號轉導，同時在腫瘤發生過程中，變異或過度表達的酪氨酸激酶可以將正常細胞轉變為癌細胞，同時促進腫瘤細胞的生長和有絲分裂。由于酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶在細胞的致癌性轉化過程中具有重要的作用，并與腫瘤的產生和發展有著直接或間接聯系，因此將酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑應用于腫瘤的治療尤為合適。

萘啶衍生物具有廣泛的生物活性，在醫藥領域具有重要的應用。近年來，許多萘啶類小分子化合物已被作為蛋白激酶抑制劑，廣泛用于治療多種與異常激酶活性相關的疾病，如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發生、眼科疾病、類風濕關節炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。其中，2,7-萘啶類化合物(WO0192256、WO0242264、WO2013033981、WO2014187262)、1,5-萘啶類化合物(WO2006106046)、1,6-萘啶類化合物(WO2007060028、WO2010037249、WO2010088177、WO2013097753、WO2018064852)、2,6-萘啶類化合物(WO2008122614)、雜環稠合萘啶類化合物(WO2009148887、WO2009148916)、2,7-萘啶酮類化合物(WO2008109613、WO2009097287)、1,8-萘啶酮類化合物(WO2010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑。本發明提供了一類1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成方法。這類化合物是合成作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的一類1,6-萘啶衍生物的關鍵中間體。

發明內容

本發明的目的是提供制備式(I)化合物的合成方法。

本發明詳細說明如下：本發明涉及式(I)化合物，

其中：

A選自烷基、芳基；

R¹選自氫、鹵素或烷基；

R²選自氫、鹵素或烷基；

R³選自氫或烷基；

n為0、1、2、3、4；

根據上述的化合物，其中，

A優選自甲基、苯基、萘基；

R¹優選自氫、鹵素、甲基或乙基；

R²優選自氫或鹵素；

R³優選自氫或甲基；

n為0、1或2；