[發(fā)明專利]復合脂質體、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010789285.7
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN114053223B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設計）人: 于海軍;周豐琦;高晶;祝奇文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/54;A61K47/60;A61K41/00;A61K31/704;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;徐琳

1.一種復合脂質體，其包括以下成分：

1)由下式1表示的免疫調節(jié)劑-磷脂偶聯(lián)物；

2)由下式2表示的聚乙二醇化光敏分子；

3)腫瘤治療藥物；以及

4)磷脂，

其中，在所述復合脂質體中，所述免疫調節(jié)劑-磷脂偶聯(lián)物1)與所述聚乙二醇化光敏分子2)以及所述磷脂4)形成脂質體，并通過物理包載的形式負載所述腫瘤治療藥物3)，

其中，在式1中，表示衍生自免疫調節(jié)劑的部分，Lipid表示衍生自官能化的磷脂分子的部分，L₁表示與Lipid之間的連接子；

其中，所述衍生自免疫調節(jié)劑的部分為所述官能化的磷脂分子選自棕櫚酰溶血卵磷脂(P-LysoPC)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(M-LysoPC)和硬脂酰溶血卵磷脂(S-LysoPC)中的任一種，L₁為

其中，在式2中，

Probe為衍生自近紅外二區(qū)熒光分子的部分，其選自以下結構中的任一種：

L₂為Probe與甲氧基聚乙二醇之間的連接子，其為

X選自N、O或C＝O，

n為100-140的整數(shù)。

2.根據(jù)權利要求1所述的復合脂質體，其中，所述腫瘤治療藥物為可引起腫瘤細胞免疫原性死亡或抑制腫瘤細胞自噬作用的藥物。

3.根據(jù)權利要求1所述的復合脂質體，其中，所述腫瘤治療藥物選自多柔比星、表柔比星、伊達比星、奧沙利鉑、氯喹、羥基氯喹和雷帕霉素。

4.根據(jù)權利要求1所述的復合脂質體，其中，相對于所述復合脂質體的總重，所述腫瘤治療藥物的負載質量比為1-30％。

5.根據(jù)權利要求1所述的復合脂質體，其中，所述磷脂4)選自大豆卵磷脂(PC)、氫化大豆卵磷脂(HSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬酯酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)的任一種或兩種以上。

6.一種如權利要求1至5任一項所述的復合脂質體的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)使免疫調節(jié)劑與官能化的磷脂分子偶聯(lián)以制備免疫調節(jié)劑-磷脂偶聯(lián)物；

2)使近紅外二區(qū)熒光分子與聚乙二醇偶聯(lián)以制備聚乙二醇化光敏分子；

3)將磷脂、步驟2)制備的聚乙二醇化光敏分子與步驟1)制備的免疫調節(jié)劑-磷脂偶聯(lián)物溶解于有機溶劑中，旋蒸除去有機溶劑形成均勻薄膜層，以緩沖溶液水化得到脂質體初乳后，通過均質機得到相應大小的空白脂質體；以及

4)將步驟3)制備的空白脂質體置于緩沖溶液中透析建立硫酸銨梯度，并加入待負載的腫瘤治療藥物，通過水浴加熱方式將腫瘤治療藥物充分包載進入脂質體中，并通過緩沖溶液透析的方式獲得負載有腫瘤治療藥物的復合脂質體。

7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，在步驟3)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的任一種或它們中任意兩種以上的混合物。

8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中，在步驟3)中，所述有機溶劑為三氯甲烷和甲醇的混合溶劑。

9.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，在步驟3)中，所述緩沖溶液選自氯化銨溶液、pH3.0-8.0的磷酸緩沖液、pH?3.0-8.0的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液、pH?3.0-7.0的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、pH?3.0-6.0的乙酸-乙酸鈉緩沖液中的任意一種。

10.如權利要求1至5任一項所述的復合脂質體在制備用于治療惡性腫瘤的藥物中的用途。

11.根據(jù)權利要求10所述的用途，其中，所述惡性腫瘤選自乳腺癌、宮頸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌或前列腺癌中的任意一種。