[發明專利]一種克羅拉濱中間體的制備工藝

在審

• 申請號: 202010786714.5
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN112062795A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 張超;王化松;宋艷民
• 申請（專利權）人: 天津全和誠科技有限責任公司
• 主分類號: C07H13/08
• 分類號: C07H13/08;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 天津煜博知識產權代理事務所(普通合伙) 12246
• 代理人: 朱維

本發明公開了一種克羅拉濱中間體的制備工藝，以下步驟，配置原料：D?核糖5～8g、氯化氫氣體?甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化鋇20～30ml、濃硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水水，b)制備儀器：低溫冷卻循環泵、減壓蒸餾釜、250ml燒杯、攪拌器，混合反應釜，通過D?核糖、氯化氫氣體?甲醇溶液、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐等原料均為價格低廉，較為常見的化工原料，生產成本較低，并且未采用難以徹底清除的鳥苷為原料，價格低廉的同時，成品克羅拉濱中間體的后續加工方便，安全隱患較小。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，尤其涉及一種克羅拉濱中間體的制備工藝。

背景技術

克羅拉濱又名氯法拉濱，克羅拉濱屬于核苷酸類似物，2004年 12月29日，美國FDA批準其可用于治療兒童難治性或復發性急性淋巴細胞性白血病(ALL)氯法拉濱是近10年來第1個批準用于治療兒童 ALL的新藥。FDA是經快通道批準該藥的，其依據是一項有49例復治的復發性或難治性ALL患兒參加的核心II期臨床試驗的結果。14％的患兒在氯法拉濱治療后，接受了骨髓或干細胞移植。氯法拉濱最常見的副作用有惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道癥狀，貧血、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少和發熱伴中性粒細胞減少等血液學反應以及感染。氯法拉濱為這些患兒帶來了希望，給部分患兒帶來了持續的緩解并為部分患兒接受骨髓移植創造了條件，是高抵抗性白血病患兒一種新的有效且耐受良好的治療選擇。克羅拉濱在復發或難治性急性髓細胞性白血病患兒中也顯示出希望。

在現有技術中，克羅拉濱中間體一般是指1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖，其合成路線一般為以D-核糖為原料 16.7，經甲基化、酰化、取代、水解4步反應得目標產物，收率分別為33.8％、44.1％，或者采用以鳥苷為原料，經過酰化、取代、水解反應，盡管收率高達88％,但所得產品熔點偏低，且未用IR、'H NMR 和MS對產品進行表征，不能證明鳥苷，上的鳥嘌呤完全脫除，且物料用量大，反應溫度偏高，而中間體通常由在普通的化工廠即可生產，只要達到一些的級別，即可用于藥品的合成，但其收率無法滿足現代工業化生產要求，并且工藝存在物料用量較大及吡啶終止甲基化反應、硫酸中和以及碳酸氫鈉洗滌等繁瑣的后處理步驟。

為此，我們提出一種克羅拉濱中間體的制備工藝解決上述問題。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中存在的問題，而提出的一種克羅拉濱中間體的制備工藝。

為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：

一種克羅拉濱中間體的制備工藝，包括以下步驟：

a)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氫氣體-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化鋇20～30ml、濃硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200ml～300ml冰水；

b)制備儀器：低溫冷卻循環泵、減壓蒸餾釜、250ml燒杯、攪拌器，混合反應釜。

c)制備合成：

步驟1)將5～8gD-核糖與20～30ml氯化氫氣體-甲醇溶液放入 250ml燒杯中，使用攪拌器進行攪拌混合，并靜置反應；

步驟2)使用減壓蒸餾釜對D-核糖與氯化氫氣體-甲醇溶液攪拌混合液體進行減壓蒸餾，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；

步驟3)將15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml與步驟2) 所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用攪拌器對混合液體進行攪拌反應，同時使用低溫冷卻循環泵對250ml燒杯進行冷卻，后使用20～30ml 氯化鋇進行提取；