[發明專利]一種胰高血糖素樣肽-1類似物單體及其二聚體和應用

有效

• 申請號: 202010782404.6
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN111944061B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 桑延霞;李占潮;張軍軍
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/70;A61K38/26;A61K47/64;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00;C12R1/19
• 代理公司: 廣州海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 王洪娟

本發明公開了一種胰高血糖素樣肽?1類似物單體。所述單體的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，由串聯的兩分子突變胰高血糖素樣肽?1與人白蛋白結合域ABD融合后獲得的融合蛋白，命名為(mGLP?1)₂?ABD，由以下通式表示：6His—Linker?1—mGLP?1—Linker?2—mGLP?1—Linker?2—ABD—Linker?2—Cys；還公開了一種由上述單體制備的胰高血糖素樣肽?1類似物二聚體。以及上述胰高血糖素樣肽?1類似物單體及其藥學上可接受的鹽或上述的胰高血糖素樣肽?1類似物二聚體及其藥學上可接受的鹽在制備具有預防和治療非胰島素依賴性糖尿病及其并發癥功效的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于糖尿病藥物技術領域，具體涉及一種胰高血糖素樣肽-1類似物單體及其二聚體和應用，尤其涉及一種半衰期延長的長效胰高血糖素樣肽-1類似物單體及其二聚體，還涉及上述二聚體的制備方法以及上述單體及其二聚體在糖尿病治療藥物方面的應用。

背景技術

根據國際糖尿病聯盟(IDF)發布的最新全球糖尿病概攬(IDF Diabetes Atlas)(第9版)，2019年，全世界約4.63億成人患糖尿病，粗患病率為9.3％；預計到2030年和2045年，糖尿病患者將分別達到5.784億和7.002億，粗患病率分別為10.2％和10.9％。包括未被診斷的潛在糖尿病患者在內，中國糖尿病患者人數約為1.164億人，且發病率呈現快速上升的趨勢，糖尿病已經成為危害人類健康的重要疾病。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是繼胰島素后的第二個用于治療糖尿病的內源性多肽，GLP-1是人小腸L細胞分泌的一種多肽激素，有兩種活性形式GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)NH₂，盡管二者在體內的含量不同，但二者具有同樣的生理活性。活性GLP-1廣泛作用于胰腺、肝、腎、心臟、肌肉、消化系統、神經系統及脂肪組織等多個組織、器官參與人體的多項生理功能。GLP-1作用于胰腺，能糖依賴性的刺激胰島素的分泌，顯著降低餐后血糖，同時不會引起低血糖癥；作用于胰腺還能促進胰島素的轉錄和合成，促進胰島β-細胞的增殖，抑制其凋亡，抑制胰高血糖素的分泌；作用于肝臟，促進糖原分解，降低脂肪肝；作用于腎臟，可促進鹽分和尿液的排泄；作用肌肉，能增強葡萄糖的攝取和消耗；作用于心臟，能改善心率、血壓，降低心血管疾病的發病率；作用神經中樞系統和消化系統能抑制胃腸蠕動，延長胃的排空，增加飽腹感；作用脂肪組織，促進脂肪分解代謝。GLP-1以其獨特的功能，在2型糖尿病治療方面具有不可比擬的優勢。

然而，在體內，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)NH₂很快被廣泛分布在器官、組織中的DPP-4酶切除N端的兩個氨基酸His-Ala，成為無活性的GLP-1(9-37)和GLP-1(9-36)NH₂，由于其分子量僅為3kDa，很容易被腎清除，排出體外，上述兩種主要代謝途徑使GLP-1的半衰期不足2min，大大限制了其臨床應用。