[發(fā)明專利]基于苯乙烯噁唑酮類化合物的熒光探針及其生物應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010779344.2
• 申請日: 2020-08-05
• 公開（公告）號: CN114058369A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 柳紅;程震;劉玲君;陳浩;李建;林岱宗;劉海龍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C09K11/06
• 分類號: C09K11/06;C07D263/42;C07D413/06;C07F9/54;G01N21/64;A61K49/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

本發(fā)明提供了基于苯乙烯噁唑酮類化合物的熒光探針及其生物應(yīng)用。具體地，本發(fā)明提供的了一種式A化合物或其藥學上或檢測學上可接受的鹽，或其順反異構(gòu)體或它們的混合物，它們在制備用于熒光成像的熒光試劑中的用途。本發(fā)明提供的化合物具有更大斯托克斯位移、良好的親脂性、更低的毒性，因此十分適于作為熒光探針應(yīng)用于熒光成像領(lǐng)域。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于熒光成像領(lǐng)域，具體涉及一種基于苯乙烯噁唑酮類的熒光探針及其生物應(yīng)用。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)中的主體部分，它參與人體運動、學習與記憶、認知與情緒、意識與精神、衰老等生理功能。腦部神經(jīng)元功能紊亂與很多疾病密切相關(guān)，如阿爾茲海默癥、帕金森病、腦腫瘤、腦卒中、抑郁癥、精神分裂癥等，但大部分中樞神經(jīng)疾病發(fā)病機制暫時未下定論。因此了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分子水平、細胞水平、細胞間的變化過程，以及變化過程在中樞功能控制系統(tǒng)內(nèi)的整合作用能幫助研究人員探究腦部正常生理功能及腦部疾病的發(fā)生發(fā)展。目前在腦部成像中，常用正電子發(fā)射斷層掃描成像(PET)和磁共振成像(MRI)兩種方式，但是，在某些情況下，這兩種方式容易導(dǎo)致組織損傷。而隨著光譜儀器的迅速發(fā)展，借助于熒光探針的生物醫(yī)學成像越來越受到人們的關(guān)注。

然而現(xiàn)有的有機小分子熒光探針由于其斯托克斯位移小，導(dǎo)致其對樣品激發(fā)光的散射光敏感，信噪比低，使得檢測靈敏度下降。尤其是能夠用于腦部成像的熒光探針十分有限，因為用于腦部成像的小分子熒光探針通常需要克服血腦屏障的作用，能夠穿透血腦屏障的化合物一般要求脂溶性較好，毒性低，藥代動力學性質(zhì)較好。然而一些能穿透血腦屏障的近紅外探針由于分子量大(600Da)，影響被連接分子的藥代動力學性質(zhì)，導(dǎo)致局部探針濃度過高而產(chǎn)生毒性。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)對研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理過程具有重要意義的一類具有較大的斯托克斯位移、良好的親脂性、低毒性的新小分子熒光探針。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一類具有較大的斯托克斯位移、良好的親脂性、低毒性的新小分子熒光探針。

在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式A化合物或其藥學上或檢測學上可接受的鹽，或其順反異構(gòu)體或它們的混合物在制備用于熒光成像的熒光試劑中的用途

其中，

B環(huán)為5至6元雜芳環(huán)或苯環(huán)；其中，所述5至6元雜芳基具有1、2或3個N雜原子；

表示順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；

n＝0、1、2或3(較佳地，n＝0或1)；

R¹表示一個或多個(較佳地，1、2或3個)各自獨立地選自下組的基團：H、鹵素(F、Cl、Br、I)、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥烷基、C_3-8環(huán)烷基、羥基(-OH)、C_1-6烷氧基(-O-C_1-6烷基)、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、-NR^aR^b、-COOH、-COO-C_1-6烷基、巰基(-SH)、-S-C_1-6烷基、磺酰基(-S(O)₂H)、氨基磺酰基(-S(O)₂NH₂)和-S(O)₂-C_1-6烷基；或者，當R¹表示位于苯環(huán)上相鄰碳原子上的2個基團時，R¹以及與其所連接的2個碳原子共同形成C_3-8環(huán)烷基、4-8元雜環(huán)基、苯基或5-10元雜芳基(即可為并環(huán)或稠合結(jié)構(gòu))；并且R¹還任選地被一個或多個(如1、2或3個)R取代基所取代；