[發(fā)明專(zhuān)利]JAK激酶抑制劑及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010776163.4
• 申請(qǐng)日: 2020-08-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111892592B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦引林;蘇梅;王德忠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61P19/08;A61P19/02;A61P17/06;A61P11/00;A61P1/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/00;A61P37/06;A61P37/08;A61K31/437;A61K31/4545;A61K3
• 代理公司: 南京天華專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 杜靜;徐冬濤

本發(fā)明公開(kāi)JAK激酶抑制劑及其用途，所述JAK激酶抑制劑為式I所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或者前藥，本發(fā)明還提供本發(fā)明式I的化合物在用于制備預(yù)防或治療JAK激酶相關(guān)疾病藥物中的用途，特別是在制備用于預(yù)防和/或治療涉及軟骨退化、骨和/或關(guān)節(jié)退化的疾病、涉及炎癥或免疫響應(yīng)的病癥、內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的疾病狀態(tài)、癌癥和器官移植排斥的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新穎的含氮五元雜環(huán)并吡啶類(lèi)化合物、其制備方法及含有其的藥物組合物，以及其用于調(diào)節(jié)Janus激酶(JAK)活性并且用于治療和/或預(yù)防與JAK活性相關(guān)的疾病的用途。

背景技術(shù)

軟骨細(xì)胞是無(wú)血管組織的主要細(xì)胞組分，正常關(guān)節(jié)軟骨中軟骨細(xì)胞占組織體積的約5％，而細(xì)胞外基質(zhì)占組織剩余的95％。軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)組分，主要是蛋白聚糖和膠原，其反過(guò)來(lái)為軟骨細(xì)胞在機(jī)械壓力下提供適合于它們生存的環(huán)境。在軟骨中，II型膠原與IX型蛋白膠原形成纖維樣結(jié)構(gòu)，為軟骨提供很大的機(jī)械強(qiáng)度。蛋白聚糖可以吸收水并且負(fù)責(zé)軟骨的彈性和減震性質(zhì)。軟骨的功能性作用之一是為骨頭部分提供彼此光滑的關(guān)節(jié)連接。因此，關(guān)節(jié)軟骨的損耗引起骨彼此摩擦，導(dǎo)致疼痛和運(yùn)動(dòng)喪失。在炎性關(guān)節(jié)炎例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，軟骨退化是由發(fā)炎組織(例如發(fā)炎的滑膜)分泌的蛋白酶(膠原酶)引起的。受損軟骨中的軟骨細(xì)胞常常顯示出軟骨合成活性的減弱和/或軟骨退化活性的增強(qiáng)，軟骨變性是發(fā)生類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的主要疾病標(biāo)志。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是慢性關(guān)節(jié)變性疾病，其特征在于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥和破壞，可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能性的失常引起實(shí)質(zhì)性的失能和疼痛，甚至過(guò)早死亡。因此，RA治療的目的不僅是延緩疾病，減輕病痛，保護(hù)關(guān)節(jié)破壞。

JAK激酶屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族，其參與細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK激酶家族包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK募集細(xì)胞因子受體，結(jié)合細(xì)胞因子，隨后將細(xì)胞因子受體和共享的受體亞基進(jìn)行二聚化。然后JAK通過(guò)自磷酸化和/或另一個(gè)JAK的轉(zhuǎn)磷酸化而活化，導(dǎo)致受體磷酸化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物(STAT)成員的募集和磷酸化。磷酸化的SATA二聚化并且轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，在細(xì)胞核內(nèi)它們結(jié)合至細(xì)胞因子應(yīng)答基因的增強(qiáng)子區(qū)。JAK在調(diào)控多種細(xì)胞因子受體家族的生物學(xué)應(yīng)答功能中起著重要的作用。JAK1基因敲除的小鼠具有早期的出生后致死因子顯型，神經(jīng)系統(tǒng)也受到損害，導(dǎo)致幼鼠出現(xiàn)先天缺陷。研究表明JAK1基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)胸腺細(xì)胞和B細(xì)胞的分泌缺陷，JAK1基因敲除的組織對(duì)IL-6、IL-10的反應(yīng)明顯減弱。

臨床已經(jīng)確定JAK與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)，約70％的重癥聯(lián)合免疫缺陷病例中檢測(cè)到JAK以及上游信號(hào)傳導(dǎo)組分r-c受體鏈和IL7受體的突變。因此，靶向JAK家族可以在免疫-炎癥領(lǐng)域提供新的治療藥物。

臨床上JAK家族成員JAK2涉及的病癥，包括骨髓增殖性障礙、癌癥特別是白血病例如急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病或?qū)嶓w瘤例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌等相關(guān)疾病。因此，靶向JAK家族的藥物也可能為上述的疾病的治療提供新的選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供新穎的JAK激酶抑制劑及制備方法、包含有這些激酶抑制劑的藥物組合物及其應(yīng)用。

更具體而言，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或者前藥：

其中：

B獨(dú)立選自取代或未取代的C₃-C₆環(huán)烷基、芳基、具有1至2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的環(huán)雜原子的5至6元雜芳基環(huán)，其中所述的5至6元雜芳環(huán)任選地被獨(dú)立選自鹵素、氟代或未氟代的C₁-C₆烷基、氟代或未氟代的C₁-C₆烷氧基、氟代或未氟代的C₁-C₆烷基胺基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；