[發明專利]5-氟尿嘧啶-1-基乙酸鄰菲啰啉銅四氟硼酸鹽抗癌功能配合物的制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010775894.7
• 申請日: 2020-08-05
• 公開（公告）號: CN111978336A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 吳東林;何華成;鄭勉虹;奚云紅;胡茂林
• 申請（專利權）人: 溫州大學新材料與產業技術研究院
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識產權代理有限公司 11616
• 代理人: 李洪波

本發明公開了5?氟尿嘧啶?1?基乙酸鄰菲啰啉銅四氟硼酸鹽抗癌功能配合物的制備方法與應用。本發明提供一種新型的Cu配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O(phen＝1,10?菲啰啉，L1＝5?氟尿嘧啶?1?基乙酸)的合成方法，并進行表征。通過X衍射單晶結構和差熱分析法對配合物晶體結構進行分析，結果該配合物在環境溫度下具有一定穩定性。通過紫外可見吸收光譜法、熒光光譜法和電化學方法研究了配合物與CT?DNA的結合，結果表明配合物與DNA存在靜電相互作用。此外，在體外細胞實驗中，配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O能較好地抑制人乳腺癌細胞及人結腸癌細胞的生長。基于用生物友好金屬銅進行結構修飾且表現出良好的抗腫瘤活性，配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O可被列為有前景的抗腫瘤候選藥物。

技術領域

本發明涉及銅配合物領域，具體是5-氟尿嘧啶-1-基乙酸鄰菲啰啉銅四氟硼酸鹽抗癌功能配合物的制備方法與應用。

背景技術

癌癥是一大類疾病的通稱，涉及不受控制的異常細胞的生長，有可能侵入或擴散到身體的其他部位，是一種普遍存在的常發性疾病，并時刻威脅著人類健康。早在上世紀50s，5- 氟尿嘧啶(5-FU)在治療癌癥的臨床應用中獲得成功，開辟了抗代謝類腫瘤治療藥物的新階段，成為臨床上用于治療胃癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸部腫瘤等的主要抗癌藥物之一。

然而由于5-FU首過代謝顯著、生物利用度低、治療劑量與中毒劑量接近等缺點，影響其抗腫瘤療效。隨著對5-FU的腫瘤藥物給藥系統(DrugDelivery System,DDS)的深入研究，相關研究人員發現由于5-FU的釋放過程必須要斷裂有機共價鍵，易造成5-FU釋放過慢和體內殘留，無法達到足夠的釋放速率以及將藥物完全釋放到腫瘤組織中的目的，使得最終抗癌效果不理想。為克服5-FU的毒副作用，提高其療效，多年來，來自國內外的研究者們做出很多努力，致力對其進行修飾改性，如將5-FU與高分子化合物、卟啉類化合物等鍵聯，將5-FU 用氨基酸、短肽、葡萄糖等生物小分子修飾，通過金屬與5-FU衍生物絡合等。值得關注的是，大量研究結果表明，經過適當衍生化后，5-FU不僅可以克服吸收差的缺點，還能提高選擇性，有效降低毒副作用，最終提高藥物的療效。

隨著金屬配合物重要性的日益增長，人們對其藥用價值的研究引起廣泛關注。近年來，許多研究者開始探究幣金屬(Au、Cu、Ag)在生物學領域上的應用，因為這些金屬的配合物廣泛具有抗癌活性，對非人類癌細胞的毒性較小。其中，金屬銅最為便宜易得，最重要的是，銅是細胞體中僅次于鋅和鐵的第三種最豐富的微量元素，它顯示出與藥物潛在的協同作用，蛋白質中的生物學作用，包括氧化，雙氧轉運和電子轉移等，這對調節人體血管、皮膚、泌尿道和結締組織的強度至關重要。就在2019年，Dhanraj T.Masram和他的團隊第一次合成銅 (II)與喹諾酮類藥物萘二酸的配合物，并證實了其生物學意義。銅(II)配合物對DNA和蛋白質 (HSA/BSA)具有出色的結合親和力，分子對接分析表明該復合物是穩定的，并成功地結合在蛋白質的空腔中，且表現出顯著的抗菌效果，并通過細胞凋亡有效殺死癌細胞，表明該復合物是用于癌癥治療的有前途的細胞毒性藥物。

目前，5-FU仍是臨床上應用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實體瘤有良好療效，在腫瘤內科治療中占有重要地位。為延長5-FU藥物在體內的保留時間，提高其靶向性，減少副作用，而對5-FU進行結構修飾成為研究熱點。由于金屬配合物其獨特的配位方式、氧化還原活性和對有機物的反應活性等特點，在癌癥治療中具有良好的應用前景。基于以上特點，設計具有與生物分子靶結合能力的金屬配合物，從而提高藥物抗癌活性是可能的，我們希望通過5-氟尿嘧啶-1-基乙酸銅配合物的有效合成，為以后新型抗癌藥物的設計與合成提供實驗依據。