[發明專利]一種勞拉西泮雜質C的制備工藝

在審

• 申請號: 202010773904.3
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN111732549A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 廖俊;趙成安;付林;代先朋;曾建華;鄒謹霜;王運波
• 申請（專利權）人: 華中藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/74
• 分類號: C07D239/74
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 劉寧

本發明提出了一種勞拉西泮雜質C的制備工藝，該工藝是以勞拉西泮為原料，在非質子溶劑中，加入催化劑、緩沖試劑保溫反應，反應完畢后經后處理得到勞拉西泮雜質C。本發明方法具有反應及后處理工藝簡單，不需要使用薄層色譜技術(PTLC)或液相制備柱技術進行分離純化，制備得到的勞拉西泮雜質C純度較高等優點，可用于勞拉西泮生產中雜質的定性和定量分析，從而提高勞拉西泮的質量標準，為安全用藥提供重要的指導意義。

【技術領域】

本發明屬于化學制藥領域，涉及化學藥物勞拉西泮雜質C的制備工藝。

【背景技術】

勞拉西泮(Lorazepam)屬于苯二氮卓類鎮靜催眠藥，具有中樞神經鎮靜、催眠、抗焦慮、抗癲癇等作用，可作為一線抗癲癇持續狀態的首選藥物，是國家基本藥物。進行勞拉西泮雜質的質量研究對于原料藥研究和制劑研究有著重要而深遠的意義。

隨著仿制藥市場的逐步擴張及國內仿制藥一致性評價的進行，制藥企業對于雜質對照品的需求迅猛增長。美國藥典勞拉西泮原料藥的有關物質檢測項規定了5種已知雜質，其中USP雜質C化學名為：6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛，為勞拉西泮最主要的降解產物。斑馬魚胚胎發育毒性考察結果顯示：將勞拉西泮、雜質B和雜質C進行比較，對比試驗表明雜質C的神經毒性最強。通過對勞拉西泮原料藥進行加速破壞試驗，在酸、堿、加熱以及光照破壞條件下，勞拉西泮均有不同程度地降解，并且均會生成USP雜質C。盡管在上述條件下均會生成雜質C，但是一方面勞拉西泮不能完全降解生成雜質C，體系中總有含量可觀的勞拉西泮存在；另一方面勞拉西泮在降解產生雜質C的同時伴隨產生成分復雜、比例較大的其它多種雜質。上述實際情況為制備純度較高的雜質C帶來極大的困難，而采用薄層色譜技術(PTLC)或液相制備柱技術進行分離純化，制備得到的雜質C數量很少、制備周期長、制備成本高，不能滿足對勞拉西泮雜質C進行定性和定量分析的需要。

控制勞拉西泮中USP雜質C的含量對于提升勞拉西泮的質量具有重大意義。進行勞拉西泮中雜質C的制備可用于勞拉西泮生產中雜質的定性和定量分析，從而提高勞拉西泮的質量標準，為安全用藥提供重要的指導意義。目前沒有相關文獻報道公布6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛(USP雜質C)的制備方法，因此，有必要對該雜質的合成工藝進行深入研究。

【發明內容】

本發明是提供一種勞拉西泮雜質C的制備工藝，該方法利用勞拉西泮一步簡單化學反應可得勞拉西泮雜質C，反應和后處理工藝簡單。

本發明的制備工藝路線如下所示：

為了實現上述目的，本發明提供了一種勞拉西泮雜質C的制備工藝，具體包括如下步驟：

在非質子溶劑中，分別加入勞拉西泮、催化劑、緩沖試劑，保溫反應，經提純得到勞拉西泮雜質C。

進一步地，所述非質子溶劑為甲苯或乙酸乙酯的一種；

進一步地，所述催化劑為對甲苯磺酸；

進一步地，所述緩沖試劑為三乙胺；

進一步地，所述保溫反應溫度為50℃～70℃，反應時間為8-11小時；

進一步地，所述提純步驟操作具體為：粗品經水洗、干燥后，減壓濃縮，醇類溶劑置換后，經溶析結晶得到純化勞拉西泮雜質C。

進一步地，所述水洗步驟為用飽和鹽水洗至中性；優選地，水洗三次；

進一步地，所述干燥步驟為用無水硫酸鈉干燥并濾除固體；

進一步地，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇；

進一步地，所述溶析劑為異丙醚或石油醚。

本發明有益效果為：