[發明專利]葛根素無水物球形晶體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010771756.1
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN111848594B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 張建軍;孟文卉;薛一凡;錢帥;高緣;魏元鋒
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/352;A61P9/08;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P39/06;A61P25/00;A61P19/08
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種葛根素無水物球形晶體及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。通過選擇合適的溶劑體系，控制適宜的溫度和攪拌速率，可形成葛根素無水物球形晶體，所述結晶過程簡便快捷，所得球形產品顆粒圓潤，卡爾指數在10~18%左右，休止角在24~31°，流動性和可壓性良好。且該無水物球形晶體與市售葛根素一水合物晶體的粉末X射線衍射譜圖、DSC譜圖、TGA譜圖、紅外光譜圖均不同，是葛根素的一種新的固體形態。本發明的提出對葛根素晶型研究及球形晶體的生產應用具有重要的實用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及葛根素無水物球形晶體及其制備方法和應用。

背景技術

葛根素（Puerarin）為一種異黃酮類化合物，可從豆科植物葛根和野葛的干燥根中提取，其化學名為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羥基異黃酮，分子式為C₂₁H₂₀O₉，化學結構式如式Ⅰ：

。

研究表明，葛根素具有廣泛的藥理作用，如：擴張冠狀動脈血管，增強心肌收縮力，改善微循環；降低血糖與血脂，清除自由基；抑制關節軟骨的降解，保護神經細胞等。臨床上廣泛應用于高血壓、心肌梗死、心絞痛、缺血性腦卒中、糖尿病等疾病的治療。

目前市售葛根素為一水合物晶體，如圖1所示，晶體粒度分布不均，流動性和可壓性差，影響固體制劑的開發。球形結晶又稱球形聚結技術，是一種晶體造粒技術，廣泛應用于藥物結晶領域，通過球形結晶技術制備的球形藥物晶體，具有良好的機械性能，包括良好的壓縮性能、流動性能等，有利于粉末直壓制劑工藝的實現。

目前，還未發現相關專利和文獻對于葛根素無水物及通過制備球形晶體改善其機械性能進行報道，本發明的提出對葛根素晶型研究及球形晶體的生產應用具有重要的實用價值。

發明內容

為了解決現有葛根素一水合物晶體不利于固體制劑開發的技術問題，本發明提供了一種反溶劑法制備葛根素無水物球形晶體的方法，該方法無須額外添加架橋劑、晶種等，操作簡單。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種葛根素無水物球形晶體，在以Cu-Kα輻射、2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射線衍射譜圖中特征衍射峰為：9.2°、11.4°、14.2°、16.2°、16.8°、17.6°、18.4°、20.3°、21.8°、23.3°、24.3°、24.7°、25.7°；紅外吸收特征峰為：3489.2 cm^-1、3356.1 cm^-1、2904.8 cm^-1、2866.2 cm^-1、1631.8 cm^-1、1593.2 cm^-1、1516.1 cm^-1、1446.6 cm^-1、1400.3 cm^-1、1369.5cm^-1、1257.6 cm^-1、1215.2 cm^-1、1180.4 cm^-1、1072.4 cm^-1、1039.6 cm^-1、1014.6 cm^-1、891.1cm^-1、825.5 cm^-1、790.8 cm^-1、632.6 cm^-1、570.9 cm^-1、543.9 cm^-1。

進一步地，所述葛根素無水物球形晶體的卡爾指數在10~18%，休止角在24~31°。

上述葛根素無水物球形晶體的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，將不良溶劑恒溫在20-35℃備用；