[發(fā)明專利]一種2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010771479.4
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN112028838B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳玉祥;滕飛;楊秋星
• 申請（專利權(quán)）人: 精華制藥集團(tuán)南通有限公司
• 主分類號: C07D239/60
• 分類號: C07D239/60
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

本發(fā)明揭示了一種2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法。所述2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法包括：(1)以甲氧基乙酸甲酯或乙氧基乙酸乙酯為原料，甲醇鈉作堿拔氫，甲苯作溶劑的均勻混合體系中分別滴加原料和甲酸乙酯，并發(fā)生反應(yīng)，形成2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體；(2)向2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體中滴加乙氧基異脲素，調(diào)pH＝9?10，再依次進(jìn)行加熱、減壓蒸餾、加水溶解、純化處理，獲得2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品；(3)向2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品中加水溶解，再依次冰水冷卻析晶、抽濾、水洗、干燥得2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)。本發(fā)明制備方法路線短，后處理簡單，制得的2?乙氧基?5?氟尿嘧啶雜質(zhì)純度較高，可應(yīng)用于對照品研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種藥物雜質(zhì)的制備，具體涉及一種2-乙氧基 -5-氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

2-乙氧基-5-氟尿嘧啶(CAS號：56177-80-1)是一種無氣味的白色結(jié)晶性粉末，分子式C₆H₇FN₂O₂，分子量158.13，不溶于水，密度1.36g/cm³，熔點180-184℃，閃點116.9℃。 2-乙氧基-5-氟尿嘧啶是重要的醫(yī)藥中間體。

藥物雜質(zhì)與藥物的質(zhì)量、安全性關(guān)系密切。中國藥典中對于2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜 質(zhì)的研究較少，至今沒有公開資料報道過雜質(zhì)1(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(3H)-尿嘧啶)和雜質(zhì)2(2,5-二乙氧基-4-(3H)-尿嘧啶)的高效合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法，為2-乙氧基-5- 氟尿嘧啶的質(zhì)量控制提供合格的對照品。

為實現(xiàn)前述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案包括：

本發(fā)明實施例提供一種2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法，其包括如下步驟：

(1)以甲氧基乙酸甲酯為原料，甲醇鈉作堿拔氫，甲苯作溶劑的均勻混合體系中分別滴 加原料和甲酸乙酯，并發(fā)生反應(yīng)，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體；

(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體中滴加乙氧基異脲素，調(diào)pH＝9-10，再依次進(jìn)行 加熱、減壓蒸餾、加水溶解、純化處理，獲得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品；

(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品中加水溶解，再依次冰水冷卻析晶、抽濾、水洗、 干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)。

進(jìn)一步地，步驟(1)中，所述有機溶劑包括甲苯。

進(jìn)一步地，步驟(2)中純化處理具體包括：加入少量飽和食鹽水破乳，二氯甲烷萃取， 收集有機相濃縮。

相應(yīng)的，其制備合成路線為：

本發(fā)明實施例還提供一種2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)的制備方法，其包括如下步驟：

(1)以乙氧基乙酸乙酯為原料，甲醇鈉作堿拔氫，甲苯作溶劑的均勻混合體系中分別滴 加原料和甲酸乙酯，并發(fā)生反應(yīng)，形成2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體；

(2)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)中間體中滴加乙氧基異脲素，調(diào)pH＝9-10，再依次進(jìn)行 加熱、減壓蒸餾、加水溶解、純化處理，獲得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品；

(3)向2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)粗品中加水溶解，再依次冰水冷卻析晶、抽濾、水洗、 干燥得2-乙氧基-5-氟尿嘧啶雜質(zhì)。

進(jìn)一步地，步驟(1)中，所述有機溶劑包括甲苯。