[發明專利]索馬魯肽的連續流固相反應制備

有效

• 申請號: 202010769686.6
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN111732650B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 向雙春;高峰;劉聰翀;李云平
• 申請（專利權）人: 蘇州金頂生物有限公司;大連阿拉寧生物技術有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 朱欣欣

本發明公開了一種結合連續流固相合成系統制備索馬魯肽的方法，先將Octadecanedioic(OtBu)acid?γ?Glu?(OtBu)?AEEA?AEEA引入到Lys26的側鏈再完成主鏈的策略；主鏈構造采用Fmoc?Gly?樹脂，多肽片段，索馬魯肽肽鏈增長采用連續流固相合成。

技術領域

本發明屬于多肽藥物合成領域，具體涉及一種結合連續流固相合成系統制備索馬魯肽的方法。

背景技術

索馬魯肽是一種長效GLP-1受體激動劑，每周只須注射1次。它是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第7個上市的GLP-1受體激動劑。索馬魯肽降糖和減肥雙重療效，2型糖尿病患者接受每周1次索馬魯肽注射治療后的降糖和減重效果明顯優于安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100或緩釋艾塞那肽。索馬魯肽在減肥方面的表現甚至優于同門藥物Saxenda（利拉魯肽3mg）。

索馬魯肽的多肽序列如下：

H-His⁷-Aib⁸-Glu⁹-Gly¹⁰-Thr¹¹-Phe¹²-Thr¹³-Ser¹⁴-Asp¹⁵-Val¹⁶-Ser¹⁷-Ser¹⁸-Tyr¹⁹-Leu²⁰-Glu²¹-Gly²²-Gln²³-Ala²⁴-Ala²⁵-Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-OctadecanedioicAcid)-Glu²⁷-Phe²⁸-Ile²⁹-Ala³⁰-Trp³¹-Leu³²-Val³³-Arg³⁴-Gly³⁵-Arg³⁶-Gly³⁷-OH，

其中，Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)結構示意圖如下：

目前主要通過間歇性固相合成法制備長鏈多肽藥物。早在20世紀80年代已經提出連續方法固相合成法（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 125-147，1986；TetrahedronLetters,Vol.28,38,4469-4472,1987）。但是由于當時使用傳統的多肽合成樹脂，樹脂溶脹性不高，連續流合成條件下樹脂表面的活性基團不易參與反應，同時柱內壓力太高容易出現氨基酸消旋，導致合成效果遠遠不如間歇性固相合成法。溶脹性好的樹脂出現后，連續流固相合成技術也沒有引起業界重視。最近文獻(Continuous-Flow Solid-Phase PeptideSynthesis:A Revolutionary Reduction of the Amino Acid Excess，ChemSusChem2014,7,3172–3176)報道利用連續流工藝結合優良溶脹性的樹脂合成多肽，相對于間歇性方法該工藝在節省時間、產品質量、節約氨基酸和溶劑方面表現出非常突出的效果。

連續流固相多肽合成工藝用于多肽藥物合成目前報道還很少。微反應器將連續通過的保護氨基酸快速加熱并完全活化的技術與連續流固相多肽合成相結合的工藝用來制備索馬魯肽也未見公布。已經公布的合成工藝全部集中在間歇性固相合成法和固液結合法方面。

現有公布的合成索馬魯肽的方法分為幾種途徑。