[發(fā)明專利]索馬魯肽的連續(xù)流固相反應制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010769686.6
• 申請日: 2020-08-04
• 公開（公告）號: CN111732650B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設計）人: 向雙春;高峰;劉聰翀;李云平
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州金頂生物有限公司;大連阿拉寧生物技術有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 朱欣欣

1.一種結(jié)合連續(xù)流固相合成系統(tǒng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，制備步驟如下：

步驟1：將帶有多肽合成連接子的多肽合成樹脂與Fmoc-Gly-OH進行反應，制得Fmoc-Gly-樹脂；

步驟2：將Fmoc-Gly-樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝縮合反應連接保護氨基酸和多肽片段Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-H、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(y)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH、Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButylOctadecanate)-OH；其中，y為Pbf 或雙Boc；得到H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；

步驟3：將步驟2制備得到的多肽樹脂通過連續(xù)流固相多肽合成工藝縮合反應連接多肽片段Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-OH、

Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH；其中，x為Trt或Boc；得到Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButyl Octadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-樹脂；

步驟4：將步驟3制備得到的多肽樹脂經(jīng)過切割得到索馬魯肽粗品，索馬魯肽粗品經(jīng)過純化、脫鹽、凍干后得到索馬魯肽成品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)合連續(xù)流固相合成系統(tǒng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，步驟1中多肽合成樹脂為經(jīng)過聚乙二醇修飾后的樹脂、聚乙二醇基質(zhì)樹脂或Wang樹脂；經(jīng)過聚乙二醇修飾后的樹脂具有如化學式1~13所示的結(jié)構(gòu)：

其中，Re為聚苯乙烯樹脂、聚丙烯酰胺樹脂或聚甲基丙烯酸酯樹脂，R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基；n為1~3的整數(shù)；m為 4~80的整數(shù)，q為1~9的整數(shù)；

M具有如化學式14~22所示的結(jié)構(gòu)：

其中，n₁為1-8的整數(shù)，s為1-2的整數(shù)，m₁為0-10的整數(shù)，r為1-3的整數(shù)，t為1-7的整數(shù)，g為0-2的整數(shù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種結(jié)合連續(xù)流固相合成系統(tǒng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于，聚乙二醇基質(zhì)樹脂具有如化學式23~26所示的結(jié)構(gòu)：

其中，n為200~700的整數(shù)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種結(jié)合連續(xù)流固相合成系統(tǒng)制備索馬魯肽的方法，其特征在于， Linker具有如化學式27~31所示的結(jié)構(gòu)：

其中，c為1-12的整數(shù)。