[發(fā)明專利]一種替加環(huán)素的純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010768254.3
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111978196A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉萌;王繪磚;徐珍;袁昉;曹建全;荊敬超;郝立波
• 申請（專利權(quán)）人: 河北圣雪大成制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/26;C07C231/14
• 代理公司: 石家莊君聯(lián)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 13125
• 代理人: 趙立軍

本發(fā)明公開了藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的一種替加環(huán)素的純化方法，該替加環(huán)素的純化方法的具體步驟如下：S1：添加9?氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽和N?叔丁基甘氨酰氯鹽酸鹽攪拌反應(yīng)；S2：反應(yīng)完全后添加保護劑，14～20％的氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7.0～7.4；S3：層析；S4：收集純化解析液，干燥，過濾除去干燥劑，減壓干燥得到替加環(huán)素成品。本發(fā)明具有產(chǎn)率高、除雜效果好、有機溶劑使用量少且可回收、工藝簡單易于控制的優(yōu)點，尤其適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替加環(huán)素的純化方法。

背景技術(shù)

替加環(huán)素又稱9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環(huán)素或丁甘米諾環(huán)素，是美國惠氏開發(fā)的一種新型廣譜活性的靜脈注射用抗生素，是首個獲準(zhǔn)上市的甘氨酰環(huán)素類抗生素。其結(jié)構(gòu)式如下：

替加環(huán)素穩(wěn)定性較差，USP和EP標(biāo)準(zhǔn)對各個雜質(zhì)的要求也比較高，因此替加環(huán)素的純化工作是替加環(huán)素在生產(chǎn)中的難點。目前已報道的替加環(huán)素純化方法有：1.替加環(huán)素粗品與至少兩種極性質(zhì)子溶劑進行混合攪拌數(shù)小時，過濾，可以得到替加環(huán)素產(chǎn)品。此方法使用大量混合質(zhì)子溶劑造成溶劑回收困難，且成本較高；2.美國惠氏在中國的專利CN101228113A和中國其他文獻資料中公開的方法：將替加環(huán)素粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇等溶劑進行洗滌，得替加環(huán)素產(chǎn)品。這些方法同樣需要大量有機溶劑處理，且得到的成品單雜小于0.5％，不能滿足現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求；同時產(chǎn)品中溶劑極易去除不徹底，導(dǎo)致溶劑殘留超標(biāo)。為此，我們提出了一種替加環(huán)素的純化方法投入使用，以解決上述問題

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供了一種替加環(huán)素的純化方法，工藝步驟簡單、易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案是：

一種替加環(huán)素的純化方法，關(guān)鍵是：包括以下步驟：

S1：將10～20g 9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽加至75～150mL去離子水中，在氮氣保護下緩慢加入16～32gN-叔丁基甘氨酰氯鹽酸鹽，0～5℃攪拌反應(yīng)1～3h；

S2：反應(yīng)完全后反應(yīng)液中添加10～20g保護劑，14～20％的氨水調(diào)節(jié)pH至7.0～7.4，過大孔吸附樹脂柱；

S3：有機溶劑解析，收集解析液；

S4：解析液加入干燥劑干燥30min，過濾除去干燥劑；

S5：減壓干燥后得到替加環(huán)素成品。

優(yōu)選的，所述步驟S2中，大孔吸附樹脂為：HP-20、XAD-3、X-5、S-8、ADS-17中的一種或至少兩種。

優(yōu)選的，所述步驟S2中，保護劑為：硫酸羥胺、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉中一種或至少兩種。

優(yōu)選的，所述步驟S3中，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷和石油醚中一種或至少兩種。

優(yōu)選的，所述步驟S4中，干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、五氧化二磷之中一種或至少兩種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用層析法去除反應(yīng)液中的雜質(zhì)，提高了替加環(huán)素的純度，降低了產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量；同時減少了替加環(huán)素純化過程中的有機溶劑使用量，且有機溶劑可回收。純化解析液僅需通過干燥劑去除水分，減壓蒸餾，即可得到替加環(huán)素成品，質(zhì)量達到EP10.0標(biāo)準(zhǔn)。此方法具有產(chǎn)率高、除雜效果好、有機溶劑使用量少且可回收、工藝簡單易于控制的優(yōu)點，純化解析液經(jīng)過簡單的干燥、減壓蒸餾就可得到符合EP10.0質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的替加環(huán)素產(chǎn)品。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明：

實施例一