[發明專利]氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010766872.4
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111961100B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 王瑋;鄧莉平
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院元培學院
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

本發明公開了一種氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑?吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用，首先合成(E)?2?(4?氟亞芐基)?2,3?二氫吡咯里嗪?1?酮和乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟，然后它們溶于無水乙醇中，進行1,3?偶極環加成反應，導入阿拉伯糖三氮唑和異噁唑結構，最后將中間化合物懸浮于甲醇中，氮氣保護下緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液，加熱至室溫繼續反應，用甲醇洗滌離子交換樹脂，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離得氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑?吡咯里嗪衍生物。本發明制備的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑?吡咯里嗪衍生物，具有較強的腫瘤細胞抑制效果，為其進一步的醫藥領域應用提供了基礎。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

化學名：(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮，化學結構式如下：

吡咯里嗪是一些具有生物活性的生物堿的重要組成部分，它的衍生物在消炎、鎮痛、抗糖尿、糖焦慮、抗腫瘤等方面得到了廣泛的應用。

三氮唑分子結構中具有芳香性和豐富的電子，可通過形成氫鍵與生物體內酶和受體相互作用，具有多種生物活性。糖苷類化合物在生物體內廣泛存在，并發揮著重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和導向性，改進藥理學性質。近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物對于碳酸酐酶、糖基轉移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表現出較好的抑制作用。

異噁唑啉骨架在藥物的應用中是一個重要的藥效基團，有著顯著的生理和藥理活性。此外，腈氧化物與環外雙鍵的1,3-偶極環加成反應合成的螺異噁唑啉類化合物因為展現出一些重要的生理特性而引起了藥物學家們注意。

1,3-偶極環加成反應以其良好的區域和主體選擇性而成為合成五元雜環化合物最主要的方法，也是雜環藥物化學研究中較為活躍的一類反應。所以，無論是從藥理學還是從合成角度考慮，這類雜環化合物都有很高的合成價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用，制備氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物。

為了實現上述目的，本發明技術方案如下：

一種氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物，所述氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的化學結構式如下：

其中，-Glu＇為由下式表示的阿拉伯糖基：

一種氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，所述制備方法包括：

步驟1、(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮的合成：將2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮與4-氟苯甲醛溶于乙醇中，加入40％NaOH水溶液， 75℃-85℃攪拌3-4小時，然后用布氏漏斗過濾分離，濾餅水洗后用乙醇重結晶純化，過濾烘干得到產物(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1- 酮；

步驟2、采用乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛與鹽酸羥胺脫水反應生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟；

步驟3、將(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮和乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟溶于無水乙醇中，加入氯胺T，回流8-12小時，進行1,3-偶極環加成反應，導入阿拉伯糖三氮唑和異噁唑結構，用甲醇再結晶，得到(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-氟苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H 螺環[異噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；