[發明專利]氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010766872.4
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111961100B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 王瑋;鄧莉平
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院元培學院
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

1.一種氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物，其特征在于，所述氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的化學結構式如下：

其中，-Glu＇為由下式表示的阿拉伯糖基：

2.一種如權利要求1所述氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

步驟1、(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮的合成：將2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮與4-氟苯甲醛溶于乙醇中，加入40％NaOH水溶液，75℃-85℃攪拌3-4小時，然后用布氏漏斗過濾分離，濾餅水洗后用乙醇重結晶純化，過濾烘干得到產物(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮；

步驟2、采用乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛與鹽酸羥胺脫水反應生成乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟，所述乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟的化學結構式如下：

步驟3、將(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮和乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟溶于無水乙醇中，加入氯胺T，回流8-12小時，進行1,3-偶極環加成反應，導入阿拉伯糖三氮唑和異噁唑結構，用甲醇再結晶，得到(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-氟苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺環[異噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；

步驟4、將(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-氟苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺環[異噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯懸浮于甲醇中，冰水冷卻至-5℃-0℃，氮氣保護下緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液，加熱至室溫繼續反應3-4小時，TLC監測至原料點消失，用732強酸苯乙烯陽離子交換樹脂調節體系至中性，過濾，用甲醇洗滌離子交換樹脂，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離得到氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物：4-(4-氟苯基)-3-(2-((1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)-1'H,3'H,4H螺環[異噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-1'-酮。

3.如權利要求2所述的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮與4-氟苯甲醛物質的量之比為1:1。

4.如權利要求3所述的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，每10mmol 2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮與10mmol 4-氟苯甲醛，溶于20-30mL乙醇中，加入2-3mL40％NaOH水溶液。

5.如權利要求2所述的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述(E)-2-(4-氟亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮、乙酰阿拉伯糖三氮唑水楊醛肟、氯胺T物質的量之比為1:1:1.2。

6.如權利要求2所述的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述(2S,3R,4S,5S)-2-(4-((2-(4-(4-氟苯基)-1'-氧-1'H,3'H,4H螺環[異噁唑-5,2'-吡咯里嗪]-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯與甲醇鈉物質的量之比為1:2。

7.如權利要求2所述的氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，所述柱層析分離采用的洗脫劑中氯仿與甲醇的體積比為20:1。

8.一種如權利要求1所述氟取代阿拉伯糖三氮唑結構螺異噁唑-吡咯里嗪衍生物在制備抗人結直腸腺癌藥物方面的應用。