[發明專利]脫氧膽酸類化合物、藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 202010765952.8
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN112341514A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 杜心赟
• 申請（專利權）人: 杜心赟
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61P1/16;A61P1/12;A61P9/12;A61K31/57
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種脫氧膽酸類化合物及其藥物組合物和它們在制備治療肝臟疾病藥物中的用途。所述脫氧膽酸類化合物的結構如式I所示，或其藥學上可接受的鹽。該類化合物具有顯著的肝臟靶向特性，其在提高藥效的同時，降低循環系統中的藥物濃度，從而降低毒副作用。

技術領域

本發明涉及一種脫氧膽酸類化合物、藥物組合物及其用途。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcohol Fatty Liver Diseases,NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化。隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現已成為歐美等發達國家和我國富裕地區慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％為NASH，后者10年內肝硬化發生率高達25％。

非酒精性脂肪性肝病除可直接導致失代償期肝硬化、肝細胞癌和移植肝復發外，還可影響其他慢性肝病的進展，并參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發病。代謝綜合征相關惡性腫瘤、動脈硬化性心腦血管疾病以及肝硬化。為此，非酒精性脂肪性肝病是當代醫學領域的新挑戰。但在目前沒有有效的治療方法。

脫氧膽酸類化合物，如鵝脫氧膽酸和鵝脫氧膽酸的6位取代衍生物，可激活法尼醇X受體(FXR)，具有抗淤膽、抗纖維化的效果。FXR是一種核受體，為一種膽酸傳感器，可調控膽酸的合成和膽汁在肝內的流動，同時對于膽汁內環境穩定、脂質代謝、糖代謝以及炎癥/免疫應答都有作用。研究數據表明，6-α-乙基鵝脫氧膽酸(奧貝膽酸，OCA)可以用于治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)、門靜脈高壓(Portal hypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、膽汁酸性腹瀉(Bile acid diarrhea)、酒精性肝炎、原發性硬化性膽管炎(PSC)等與膽汁分泌有關的疾病(Drug Discovery Today.Volume 17,Numbers 17/18,2012)。

然而奧貝膽酸在臨床上治療肝臟疾病、如脂肪肝時皮膚瘙癢的發生率達到63％，皮疹的發生率也達到32％，有時必須用其它藥物同時使用，以控制奧貝膽酸對皮膚的毒副作用。使奧貝膽酸的臨床應用受到了限制。

脫氧膽酸類化合物

奧貝膽酸(OCA)在體內主要與甘氨酸(Glycine,Gly)和牛磺酸(Taurine,Tau)分別代謝成代謝共軛物OCA-Gly和OCA-Tau，已有研究表明，奧貝膽酸的上述代謝共軛物具有與奧貝膽酸同樣的生理作用，例如，激活法尼醇X受體(FXR)的活性與奧貝膽酸幾乎相同(參考文獻：Obeticholic acid,a selective farnesoid X receptor agonist,regulates bileacid homeostasis in sandwich-cultured human hepatocytes.PharmacologyResearchPerspectives.2017,vol.5,iss.4)。

奧貝膽酸在體內代謝及其產物

發明內容

發明人意外發現，奧貝膽酸甘氨酸共軛物(OCA-Gly)的一類衍生物具有顯著的肝臟靶向特性，肝臟中活性藥物濃度約為血漿中的20倍。因此，采用該類化合物治療脂肪肝等肝臟疾病時，由于活性藥物在肝臟內的濃度大大提高而提高藥效，且因血漿中的有效藥物濃度顯著降低而減少皮疹等副作用。

鑒于此，本發明提供一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：