[發明專利]一種β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010765763.0
• 申請日: 2020-08-03
• 公開（公告）號: CN111875603B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 凌勇;孟遲;許中原;劉季;劉昕;冉凡勝;張延安;王浩然;蔣玉
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C09K11/06;G01N21/64;A61K41/00;A61P35/00
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本發明屬于生物醫藥領域，公開了一種β?咔啉吡啶鎓鹽熒光探針及制備方法與應用。本發明提供的β?咔啉吡啶鎓鹽熒光探針具有線粒體靶向和光動力治療作用，具有通式Ⅰ所示結構：本發明提供的β?咔啉吡啶鎓鹽熒光探針的制備方法為：將9?R₁?1?R₂?9H?吡啶并[3,4?b]吲哚?3?甲醛與4?甲基?吡啶鎓鹽溶于無水乙醇中，滴加催化量哌啶，回流反應8～12h，通過重結晶或者色譜柱純化得到通式Ⅰ所示β?咔啉吡啶鎓鹽熒光探針。本發明制備方法得到的熒光探針具有穩定性高、低暗毒性等優點，可通過靶向線粒體進行腫瘤細胞檢測成像及消融，此外，還可通過激發光照射產生單線態氧，腫瘤殺傷作用較強。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針及制備方法與應用，特別是涉及一種具有線粒體靶向和光動力治療作用的β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針、其制備方法以及其在體內外腫瘤細胞和組織的熒光成像診斷和/或制備用于光動力腫瘤治療的藥物中的應用。

背景技術

線粒體，通常被認為是細胞的動力室，是一種小的亞細胞細胞器，以三磷酸腺苷(ATP)的形式產生大部分細胞能量。研究表明，線粒體缺陷或功能障礙與癌癥、炎癥或心血管疾病有關，因此被認為是癌癥、心血管和炎癥疾病的新型藥物設計中最重要的靶標之一。目前，由于線粒體內膜的負電位，帶正電化合物根據濃度梯度積聚在線粒體基質中。親脂性陽離子，它根據能斯特方程積聚在線粒體，最初被用于研究線粒體電子傳遞和ATP產生之間的耦合原理，并以此作為線粒體膜電位監測的一種工具。因此將藥物特異性地傳遞給線粒體最有效的方法是通過共價將親脂陽離子(如三苯基膦)連接到感興趣的藥效團。其他親脂陽離子，如羅丹明、吡啶鎓鹽等，也被用于小分子的熒光探針。癌癥治療的新興研究重點在于利用選擇性靶向、靶向線粒體陽離子(MTCs)的積累，還有他們改變癌細胞中ROS介導的氧化還原信號和抗增殖途徑的能力。

光動力學療法(PDT)又稱光動力效應或者光動力學治療，由光敏劑和光源兩個要素組成。PDT具有光譜性、可重復性、微創性等優點。由于光敏劑本身無毒，并且其細胞毒性產生具有暫時性和局部性，機體不會對光敏劑產生抗藥性，治療時也無需手術。當用與之匹配的特定波長激光照射光敏劑時，光敏劑被激發，達到激發態的光敏劑又可以傳遞能量給周圍的氧氣從而產生高毒性的單態氧，有效消滅腫瘤細胞。利用線粒體靶向，將促進癌細胞對親脂陽離子熒光探針的攝取和保留增加，為開發新的、更具選擇性的腫瘤診斷和/或治療的分子探針提供理論依據。

發明內容

有鑒于此，本發明提出了一種β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針及其制備方法與應用，該熒光探針具有線粒體靶向和光動力治療作用，可應用于體內外腫瘤細胞和組織的熒光成像診斷和/或用于光動力腫瘤治療的藥物的制備。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針，結構式如通式Ⅰ所示：

其中，R₁代表H、烷基、炔基取代的烷基、鹵代烷基和甲氧基烷基中的一種；R₂代表H、烷基和甲氧基取代的芳基中的一種；R₃代表烷基、烷炔基和鹵代烴鏈中的一種；X^-代表鹵負離子、六氟磷酸根負離子、磺酸負離子和甲磺酸負離子中的一種。

進一步的，通式Ⅰ中，所述R₁代表H、CH₃和CH₂CH₃中的一種；R₂代表H、CH₃和3,4,5-三甲氧基苯基中的一種；R₃代表CH₃或炔丙基；X^-代表碘負離子、溴負離子和六氟磷酸根負離子中的一種，具體如表 1所示。

進一步的，β-咔啉吡啶鎓鹽熒光探針的優選選自如表1所示的化合物：

表1通式Ⅰ部分化合物代號及其對應的結構