[發明專利]一種Forodesine的制備方法

有效

• 申請號: 202010752502.5
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111704619B
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 秦勇;鐘武;薛斐;張敏杰;樊士勇;鄭志兵;李松
• 申請（專利權）人: 四川大學;中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明屬于化學藥物合成技術領域，具體涉及一種制備式I所示化合物的方法，包括：用酸處理式VII所示化合物，生成式I所示化合物。該方法合成工藝步驟少、原料穩定易制備、反應過程易于控制，總收率和純度高，適于工業化制備。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，涉及一種制備Forodesine的方法。

背景技術

Forodesine又名BCX-1777,是一種嘌呤核苷化磷酸酶(PNP)抑制劑。Forodesine于2004年在美國獲得孤兒藥資格，用于治療T細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性粒細胞性白血病；分別于2006年、2007年、2010年在歐盟獲得孤兒藥資格，用于治療急性淋巴細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病。2017年，Forodesine在日本獲得批準上市，用于治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤。

外周T細胞淋巴瘤的一線治療方案主要是多藥化療(包括環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松)和本妥昔(Adcetris)單克隆抗體。對于復發/難治性外周T細胞淋巴瘤的治療，選擇有限且效果不理想，目前常使用西達本胺、羅米地辛和貝利司他這三種組蛋白去乙酰化抑制劑，其中西達本胺僅在中國獲批，羅米地辛和貝利司他僅在美國獲批上市。Forodesine作為一種新型核苷代謝抑制劑，能夠有效抑制T-細胞功能，是治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤極有價值的藥物。

此外，Forodesine也是合成廣譜抗病毒藥物Galidesivir(BCX-4430)必要的關鍵中間體，在BCX-4430的合成中必不可缺。

然而，Forodesine的工業化制備難度非常高。根據文獻報道(Nature，2014，508，402–405)，目前采用的工業化制備路線如下所示。

上述路線以仲胺(8)為起始原料，經過氯代、消除得到亞胺(10)。在正丁基鋰的作用下，溴代嘌呤衍生物(2)鋰化后與亞胺(10)發生加成反應，所得仲胺中間體再經Boc保護得到中間體(11)，再經氫化脫除BOM保護基，濃鹽酸加熱脫除其他保護基得到Forodesine鹽酸鹽，最后經離子交換樹脂和重結晶純化得到Forodesine。

上述制備路線中，原料仲胺(8)的制備復雜且價格昂貴，原料成本高；經兩步轉化形成的亞胺收率低，不穩定，不易于儲存；脫除雜環的BOM保護基需要氫化，需要特種設備且具有一定的危險性，這些因素都不利于工業化規模生產。

專利申請US20180258091A1公開了一種對上述路線改進后的新工藝，如下所示。該路線采用正己基鋰代替正丁基鋰，在－15℃對溴代嘌呤衍生物(2)進行鋰化，降低了反應設備對低溫的要求；此外，將氫化脫除BOM保護基的方法換為濃鹽酸脫除，避免了危險的高壓氫化條件。

盡管上述路線對加成以及脫除BOM保護基的方法進行了一定改進，但正己基鋰價格昂貴，不易獲得；并且該方法仍然使用仲胺(8)作為原料，其制備過程繁瑣，成本高昂，亞胺不穩定，難儲存的問題仍未解決。

因此，針對Forodesine，開發一條原料易得，操作簡便，成本較低，能夠產業化的合成路線具有極其重要的意義和很高的應用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的制備Forodesine的方法，本發明的另一個目的是提供一種原料易得的制備制備Forodesine的方法，本發明的另一個目的是提供一種反應線路更短的制備Forodesine的方法，本發明的另一個目的是提供一種可操作性強、操作易于控制、安全性高的制備Forodesine的方法，本發明的另一個目的是提供一種成本低的制備Forodesine的方法，本發明的另一個目的是提供一種適合放大生產的制備Forodesine的方法。

為實現上述目的，本發明提供一種制備式I所示化合物的方法，包括：