[發(fā)明專利]巴洛沙韋酯的晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010750789.8
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111875619B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田芳;高明;姜穎姿
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市新陽唯康科技有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P31/16;A61K31/5383
• 代理公司: 深圳正和天下專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44581
• 代理人: 楊波

本發(fā)明涉及一種巴洛沙韋酯的晶型及其制備方法，使用Cu?Kα輻射，所述晶型的粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角2θ為5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°處具有特征峰；或，所述晶型的粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角2θ為5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°處具有特征峰。所述晶型的溶出速度較快，利于在人體胃腸道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物晶型領(lǐng)域，尤其涉及一種巴洛沙韋酯的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

流感具有傳染性強(qiáng)、傳播速度快的特點(diǎn)。每年有大約300-500萬嚴(yán)重流感患者。流感對公眾健康及安全構(gòu)成重大威脅，因此安全有效的治療方案至關(guān)重要。由于流感病毒可對藥物產(chǎn)生耐藥性，因此提供更多以不同機(jī)制抑制病毒的治療方案對人類公共衛(wèi)生至關(guān)重要。

巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil)，其化學(xué)名為(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，化學(xué)式為C₂₇H₂₃F₂N₃O₇S，相對分子質(zhì)量571.55，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

2018年2月，由日本鹽野義制藥(Shionogi)研發(fā)并與瑞士羅氏共同研究的新型抗流感藥物巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批準(zhǔn)并獲批上市。巴洛沙韋酯是一款創(chuàng)新的cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，也是少數(shù)可以抑制流感病毒增殖的新藥之一。

2018年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)接受巴洛沙韋酯的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。

Xofluza是近20年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個具有新型作用機(jī)制的抗流感新藥。

巴洛沙韋酯是一種小分子前體藥物，其作用機(jī)制與目前已有的抗病毒療法不同，它可以選擇性抑制cap依賴型核酸內(nèi)切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA復(fù)制。

已有抗流感藥物的作用機(jī)制是通過靶向神經(jīng)氨酸酶。與這些藥物相比，巴洛沙韋酯靶向病毒復(fù)制周期的更早階段。

日本專利JP 6249434 B1及其同族專利公開了巴洛沙韋酯的三種晶型及制備方法，并命名為I型，II型，III型。其中，I型結(jié)晶為專利JP 6590436 B1及其同族專利中制備固體制劑所采用的晶型。

藥物分子在同一晶格中形成有規(guī)律的排布而形成多晶型現(xiàn)象。多晶型修飾屬于分子級別的修飾，其影響藥物的物理性質(zhì)。通過多晶型修飾，可改善藥物的成藥性能，包括但不限于：溶出速度、溶解度、穩(wěn)定性、結(jié)晶度、流動性、可壓性等，從而獲得的晶型在制劑方面有優(yōu)勢。

Xofluza作為一種口服制劑，其生物利用度受到溶解度和溶出速度的影響。固體口服藥物的吸收必須考慮的因素之一是藥物在胃腸道中的溶解，藥物通過溶解在胃腸道內(nèi)形成分子狀態(tài)才能通過胃腸道黏膜吸收。因此，藥物的溶解是其在胃腸道吸收的前提。

綜上，通過對巴洛沙韋酯分子在晶型方面的修飾，可持續(xù)改善其成藥性質(zhì)，從而獲得制劑性能方面的提升。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，對巴洛沙韋酯進(jìn)行晶型修飾，從而提升它的溶出速度，同時保持一定的物理穩(wěn)定性，提供一種巴洛沙韋酯的晶型及其制備方法。