[發明專利]一種復方大觀霉素粉針及其制備方法

有效

• 申請號: 202010749650.1
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111973613B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 李曉慧;劉愛玲;聶麗娜;李守軍;李亞玲;呂莉;吳燕子
• 申請（專利權）人: 瑞普（天津）生物藥業有限公司;山西瑞象生物藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7056
• 分類號: A61K31/7056;A61K31/357;A61K9/14;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/36;A61K47/38;A61P31/04
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本發明公開了一種復方大觀霉素粉針及其制備方法。所述粉針的主要成分是大觀霉素、林可霉素、穩定劑、助分散劑和pH調節劑。該粉針粒度較小且均一，在混懸注射時可順利通過裝有7號或9號針頭的注射器抽取，且所制備的粉針劑穩定性高、藥物在長時間連續注射時仍能混合均勻，劑量穩定，臨床效果顯著。

技術領域

本發明屬于獸用醫藥技術領域，具體而言，涉及一種復方大觀霉素粉針及其制備方法。

背景技術

隨著全世界自由貿易的興起與發展，綠色壁壘已經代替關稅壁壘，成為農副產品出口的首要關注問題。為了改善畜禽產品質量，在動物用藥上的安全性與有效性的重視程度也在不斷提高。大觀霉素相比于同類的氨基糖苷類藥物具有更低的毒副作用，更小的殘留等優勢。將大觀霉素與林可霉素聯合使用，能有效擴大抗菌譜，對G+菌和G-菌及支原體均有較強的抑制作用。臨床上常將二者制備成可溶性粉劑，但大觀霉素和林可霉素口服的生物利用度很低，臨床使用劑量大，導致治療成本升高。在國外有大觀霉素和林可霉素的復方溶液型注射劑，但就大觀霉素而言，其分子結構中含有半縮酮結構，穩定性較差，同時半縮酮的α位含有酮羰基，其吸電子誘導效應進一步降低了半縮酮的穩定性。因此溶液型注射劑的穩定性差，主要表現在大觀霉素效價下降明顯，有關物質控制難度大。因此相比來說，粉針劑可注射給藥，提高生物利用度的同時，貯存穩定性更好，勢必成為該類藥物發展的新趨勢。

人用的鹽酸大觀霉素無菌粉系由無菌原料分裝而得，粒度較細，稀釋后呈乳白色懸濁液，目前市場的產品粒度基本都能滿足臨床注射要求，如靜置2分鐘，沒有顆粒下沉或明顯分層，且能順利通過裝有7號針頭的注射器抽取。而林可霉素與大觀霉素配伍后，其中的林可霉素溶解度比大觀霉素高，臨床使用中不存在不溶解的情況。在獸用制劑中，采用常規的冷凍干燥方式制備的獸用的大觀霉素和林可霉素粉針，外觀基本為塊狀物或粉末，粒度大且不均勻，在混懸注射時，藥物顆粒下沉或明顯分層，且對于順利通過裝有7號針頭的注射器抽取的要求更是無法滿足。尤其是多次連續注射時，產品沉降與堵針頻頻發生，嚴重影響正常臨床使用。

中國專利CN102048748A公開了一種林可霉素與大觀霉素復方油混懸注射液及其制備方法和應用，該專利采用油性溶劑作為稀釋劑，并輔以助懸劑、潤濕劑、抗氧劑，經膠體磨充分研磨制備成混選型注射劑，采用高溫滅菌方式進行滅菌處理。雖然混懸型注射劑產品粒度可控，然而，大觀霉素與林可霉素都是一種結晶性原料，混懸型注射液在制劑過程中的研磨和乳化處理破壞了兩種原料的晶體結構，產品固有穩定性下降，同時高溫滅菌處理，升高溫度加劇分子熱運動，導致分子結構內一些脆弱的化學鍵發生斷裂，使得大觀霉素穩定性降低，有關物質升高，直接影響產品質量。另外，油性混懸型注射液的肌肉刺激性也要比一般的溶液大，注射動物反應強烈。

中國專利CN106420635A提供了一種鹽酸大觀霉素、鹽酸林可霉素凍干粉針及其制備方法，通過加入凍干支撐劑、抗氧化劑的方式制備凍干粉針。在該制劑中并沒有針對大觀霉素或林可霉素的粒度進行有效控制，采用凍干工藝，大觀霉素與林可霉素在水溶液中結晶析出，水分升華后形成空洞，使成疏松塊狀物，藥物分子相互交叉嵌合，使得產品粒度很大，不利于混懸注射。另外，冷凍干燥所用儀器設備能耗高，制備周期長，生產成本大幅提高。

無菌噴霧干燥技術，采用全封閉生產模式，通過過濾除菌系統保證壓縮空氣無菌，同時還配有在線清洗和在線滅菌系統以保證設備內無菌。噴霧干燥技術將含有活性藥物分子的溶液，經噴霧干燥得到干粉，由于干燥過程中蒸發冷卻，材料溫度明顯低于干燥空氣溫度，故噴霧干燥也適用于熱不穩定藥物的制備。但是傳統的噴霧干燥顆粒是從溶液中快速固化所得，多為無定型顆粒，無定型顆粒屬于一種熱力學不穩定體系，易發生化學降解，易稀釋團聚向結晶型轉化，對粉針的穩定性具有一定不利影響。

發明內容

為解決現有技術中存在的問題，嚴格控制藥物制劑工藝與產品質量，在藥物穩定性和粒度控制上得到滿足，本發明提供了一種復方大觀霉素粉針及其制備方法。該產品組方合理，工藝簡單，生產效率高，制得的產品性質可控，安全穩定。

本發明技術方案如下：