[發明專利]一類哌啶稠環類化合物、制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010747476.7
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN112300196A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 萬惠新;查傳濤;馬金貴;潘建峰
• 申請（專利權）人: 上海凌達生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;C07D471/22;A61K31/5383;A61K31/4985;A61P35/00;A61P35/02
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本發明公開了一類哌啶稠環類化合物、制備方法和用途。具體為一種如通式I所示的哌啶稠環類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥、其制備方法及在藥學上的應用，其中各基團的定義如說明書中所述。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地，涉及一類哌啶稠環類化合物，具有抑制Ras突變蛋白活性的化合物、制備方法和用途。

背景技術

RAS是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發現。RAS基因家族有三個成員，分別是Hras、Kras、Nras。在人類腫瘤中，Kras突變最為常見，約占85％。先前研究表明，Kras突變之所以能致癌，是因為第12號密碼子發生了錯義突變，改變了Kras蛋白質的結構并使其一直處于激活狀態。Ras在信號通路傳遞中的作用主要是活化控制基因轉錄的激酶，從而調節細胞分化和增生，與腫瘤細胞的生存、增殖、遷移、轉移和血管生成密切相關。據統計，有11％-16％的肺腺癌病例中存在Kras G12C突變，胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、膽管癌里也有一部分是Kras突變導致。然而，距離首次發現Kras致癌基因已過去三十余年，EGFR、BCL等常見原癌基因的靶向藥物已歷經數代，針對Kras的靶向藥卻始終未能成功研發出來。一直以來，針對KRas通路突變型腫瘤的靶向藥物主要集中在法尼基轉移酶抑制劑和Raf-MEK通路抑制劑上，但是收效甚微。近年來，針對KRas特定基因突變的抑制劑研發成為熱點，部分抑制劑逐漸由臨床前孵化走向臨床研究，如KRas G12C抑制劑AMG510，MRTX1257等，并且在早期臨床實驗中顯示了一定的療效。全球首款KRASG12C抑制劑AMG 510的第一項臨床數據終于在2019年6月舉行的美國臨床腫瘤學會正式公布，在這項臨床研究中，安進藥物AMG 510顯示出能夠阻止大多數具有KRas突變的非小細胞肺癌和結直腸癌患者的腫瘤生長。因此，發現和尋找特異性高、成藥性優異的針對KRas特定突變基因的靶向藥物成為工業界一大熱點。

發明內容

本發明需要解決的技術問題之一是提供一種新型的KRas G12C抑制劑，用于制備腫瘤治療藥物。

解決上述技術問題的方案如下：

一種具有如通式I所示的哌啶稠環類化物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥，

式中：

R1獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-SO₂-、C₁-C₆烷基-SO-、或C₁-C₆鹵代烷基；R2、R3獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-SO₂-、C₁-C₆烷基-SO-、N(R_2a)(R_2b)-(CH₂)x-；或者，R₉和R₁₀共同構成一個5-10元的被C₁-C₆烷基取代的含氮雜環烷基；其中，R_2a和R_2b各自獨立地選自氫或C₁-C₆烷基，x選自0-5中的任一整數；

Z獨立地選自O或NR6，R6獨立地選自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、3-8元環烷基或雜環烷基等；