[發(fā)明專利]硫酸化多糖吸入制劑及其在防治新冠病毒相關(guān)疾病中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010744043.6
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN114053251A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚亦明;田廣輝;金永生;楊汝磊;孫軍亭
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州融析生物科技有限公司;蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/737;A61P31/14;A61P29/00;A61P7/02;A61P31/16;A61P31/22;A61P31/20
• 代理公司: 北京林達劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明公開了硫酸化多糖吸入制劑及其在防治新冠病毒相關(guān)疾病中的應(yīng)用，所述制劑包括硫酸化多糖和藥學(xué)上可接受的輔料，所述硫酸化多糖包括非抗凝肝素、硫酸戊聚糖、PI?88、硫酸軟骨素、過硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、海參糖胺聚糖和海參巖藻聚糖中的一種或者多種。本發(fā)明的硫酸化多糖吸入制劑穩(wěn)定性好，能夠長時間存放，不會變質(zhì)和變色。同時，采用硫酸化多糖吸入制劑的給藥方式，可以將硫酸化多糖藥物直接送達新冠病患的肺部，精準(zhǔn)定位，迅速起效。本發(fā)明根據(jù)吸入制劑給藥的優(yōu)點，通過引入硫酸化多糖藥物，為新冠病毒患者進行抗病毒、抗炎癥和抗凝血栓塞等病癥的預(yù)防和治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及硫酸化多糖吸入制劑及其在預(yù)防和治療新冠病毒相關(guān)的呼吸道感染、炎癥及凝血栓塞中的應(yīng)用，以及該硫酸化多糖吸入制劑的制備方法。

背景技術(shù)

新型冠狀病毒(新冠病毒，SARS-CoV-2)，是全球人類健康和經(jīng)濟發(fā)展的重大威脅。截止2020年6月底，新冠病毒已造成全球一千多萬人感染和五十多萬人死亡。新冠病毒感染的重癥發(fā)生率在10％以上，病患多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官功能衰竭。新冠肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)重癥病人的主要病變部位為肺部，需要呼吸支持。迄今為止，仍沒有有效的預(yù)防和治療方法可以對抗新冠病毒引發(fā)的新冠肺炎。

新冠病毒屬于冠狀病毒家族一員，為單鏈(+)RNA病毒。冠狀病毒家族的病毒粒子外包著脂肪膜，膜表面有三種糖蛋白：棘突糖蛋白(S，Spike Protein，是受體結(jié)合位點、溶細胞作用和主要抗原位點)；小包膜糖蛋白(E，Envelope Protein，較小，與包膜結(jié)合的蛋白)和膜糖蛋白(M，Membrane Protein，負責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的跨膜運輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成)。

冠狀病毒侵染細胞時，首先借助棘突糖蛋白(S蛋白)識別宿主細胞受體，并誘導(dǎo)病毒膜和細胞膜融合，在兩者結(jié)合以后，細胞膜對病毒進行吸附和內(nèi)化，病毒進入細胞質(zhì)后脫殼，釋放病毒遺傳物質(zhì)(RNA)。新冠病毒能識別血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)，可以進入能表達ACE2的細胞，因此，ACE2在新冠病毒感染中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)新冠病毒進入宿主細胞后，病毒的RNA會與宿主細胞的核糖體結(jié)合，合成RNA復(fù)制酶，它的作用就是復(fù)制形成新的病毒RNA。新的病毒RNA和通過水解酶產(chǎn)生的蛋白質(zhì)結(jié)合，組裝成大量的新的病毒，釋放出原宿主細胞，并繼續(xù)去侵染新的目標(biāo)。新冠病毒的侵染主要以肺部細胞為主，其在感染肺部后，肺泡毛細血管膜的完整性會被嚴(yán)重地損傷，出現(xiàn)炎癥性充血，同時，肺里的成纖維細胞為了彌補損傷部位，會進行代償性增殖與分化，大量沒有氣體交換功能的纖維化組織將代替肺泡，漸漸地導(dǎo)致肺纖維化。一旦肺纖維化形成，機體通氣功能將下降，氧氣進入血液的量不足，病人就會出現(xiàn)缺氧并呼吸困難，嚴(yán)重者則會出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥和多器官功能障礙綜合癥，進而死亡。

硫酸化多糖(Sulfated Polysaccharide)，是一類帶有硫酸基修飾的酸性多糖，包括從動植物中提取的各種天然硫酸多糖、肝素、硫酸軟骨素以及人工磺化合成或修飾的聚硫酸多糖等等。文獻研究發(fā)現(xiàn)，硫酸化多糖具有抗病毒作用，其主要機制是利用其硫酸基團的負電荷與病毒蛋白的正電荷，通過靜電作用結(jié)合，封閉包膜病毒與細胞受體結(jié)合的部位，進而阻止病毒與宿主細胞的吸附，抑制感染過程。硫酸化多糖還具有抗炎癥及抗凝抗栓作用，對病毒感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)和凝血栓塞性疾病具有很好的預(yù)防和治療作用。

在上述新冠病患的病程進展過程中，硫酸化多糖可在多個環(huán)節(jié)起作用：

(1)根據(jù)文獻(So Young Kim等，PLOS Pathogens，2020年4月，電子稿論文草案(網(wǎng)絡(luò)公布))記載，在新冠病毒侵染的開始階段，利用其硫酸基團的負電荷與病毒蛋白(如棘突糖蛋白(S蛋白)，有連續(xù)的堿性氨基酸(R(精氨酸)+K(賴氨酸))區(qū)域)(圖1)的正電荷通過靜電作用結(jié)合，封閉包膜病毒與細胞受體(ACE2)結(jié)合的部位，進而阻止病毒與宿主細胞的吸附，抑制感染過程。