[發明專利]一種馬羅匹坦及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010743531.5
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN112300150B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 簡衛林;孫國棟;王仲清;孫騰飛;羅忠華
• 申請（專利權）人: 東莞市東陽光動物保健藥品有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;B01J31/22
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 張曉玲

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種馬羅匹坦及其中間體的制備方法。所述方法包括使用過渡金屬催化劑一步反應引入兩個手性中心，具有較高的選擇性，使工藝簡化，產物純度高，收率高，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種馬羅匹坦及其中間體的制備方法。

背景技術

馬羅匹坦(英文名：Maropitant)屬于替代性的奎寧的一種，是由輝瑞制藥公司研發的1型神經激肽(NK1)的受體抗結劑，可通過抑制P物質(引起嘔吐的關鍵性神經遞質)而作用于中樞神經系統，可抑制外周性及中樞性嘔吐，其已經被批準上市，用于犬貓類動物止吐，其化學結構式如下式I所示：

馬羅匹坦有兩個手性中心，因此有1個對映異構體及2個非對映異構體，共3個光學異構體雜質，這些雜質會影響馬羅匹坦原料藥及其制劑產品的質量；為了保證藥物的安全性，需要獲得高質量的異構體雜質含量低的馬羅匹坦原料藥。在馬羅匹坦的制備過程中，現有技術通常采用化學拆分法先構建手性中心，再使用胺源，經過Pt/C、H₂催化還原胺化反應得到2個手性中心的中間體，再經過Pd/C、H₂催化氫化脫芐基等保護基，Pd/C、H₂催化還原胺化反應得到馬羅匹坦。這種方法反應步驟多，涉及到手性拆分和多步氫化，路線長收率低，成本高，不利于工業化生產。

因此，需要一種簡潔、高效、經濟，質量可控，適合工業化生產的方法。

發明內容

本發明提供一種制備方法。本發明所述的制備方法，包括使用過渡金屬催化劑一步反應引入兩個手性中心，具有較高的選擇性，簡潔、高效、經濟，質量可控，適合工業化生產。

根據本發明的一個方面，本發明提供一種馬羅匹坦中間體化合物03的制備方法，其包括，任選惰性氣體保護下，在有機溶劑中，在使用助化試劑，供氫試劑，任選堿試劑和過渡金屬催化劑條件下，化合物02和芐基胺經過胺化反應，反應完畢，經過后處理，制備得到化合物03，

根據本發明的一個方面，本發明提供一種馬羅匹坦(即化合物I)的制備方法，其包括：任選惰性氣體保護下，在有機溶劑中，在使用助化試劑，供氫試劑，任選堿試劑和過渡金屬催化劑條件下，化合物02與化合物05B經過胺化反應，反應完畢，經過后處理，制備得到化合物I，

所述助化試劑為鈦酸四異丙酯，鈦酸四乙脂，三異丙基硼酸酯，對甲苯磺酸或其水合物，樟腦磺酸，或乙酸，或其組合。在一些實施方式中，所述助化試劑包括或為鈦酸四異丙酯，有利于反應進行和目標產物的獲得。在一些實施方式中，所述助化試劑包括或為對甲苯磺酸或其水合物，有利于反應進行和目標產物的獲得。

所述助化試劑與化合物02的投料摩爾比為3:1-1:1。在一些實施方式中，所述助化試劑與化合物02的投料摩爾比為1.2:1-2.0:1，更有利于反應進行。

所述供氫試劑可以是任意適宜的能夠提供氫元素的試劑，如甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀或其組合等。在一些實施例中，所述的供氫試劑包括甲酸、甲酸銨、甲酸鈉或甲酸鉀中的任意一種。在一些實施例中，所述的供氫試劑為甲酸、甲酸銨、甲酸鈉或甲酸鉀中的至少一種。在一些實施例中，所述的供氫試劑為甲酸。

所述供氫試劑與化合物02的投料摩爾比為15:1-1:1。在一些實施方式中，所述供氫試劑與化合物02的投料摩爾比為6:1-1:1。

所述制備方法中，可以加入堿試劑，也可以不加入堿試劑。所述堿試劑可為任意適宜的有機堿，如三乙胺，二乙胺，N,N-二異丙基乙胺，或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷等。在一些實施方式中，所述堿試劑為三乙胺，或二乙胺或其組合，更有利于反應進行和目標產物的獲得。在一些實施方式中，不加入堿試劑。