[發明專利]一種馬羅匹坦及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010743531.5
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN112300150B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 簡衛林;孫國棟;王仲清;孫騰飛;羅忠華
• 申請（專利權）人: 東莞市東陽光動物保健藥品有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;B01J31/22
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 張曉玲

1.一種化合物I的制備方法，包括：

任選惰性氣體保護下，在有機溶劑中，在使用助化試劑，供氫試劑，任選堿試劑和過渡金屬催化劑條件下，化合物02與化合物05B經過胺化反應，反應完畢，經過后處理，制備得到化合物I，

或者包括：

任選惰性氣體保護下，在有機溶劑中，在使用助化試劑，供氫試劑，任選堿試劑和過渡金屬催化劑條件下，化合物02和芐基胺經過胺化反應，反應完畢，經過后處理，制備得到化合物03；反應溶劑中，在酸和金屬催化劑存在下，化合物03與氫氣經過還原反應，制得化合物04；化合物04與化合物05，在氫氣作用下，經過氫化反應，制得化合物I，

其中：

所述助化試劑為鈦酸四異丙酯，鈦酸四乙脂，三異丙基硼酸酯，對甲苯磺酸或其水合物，樟腦磺酸，乙酸或其組合；

所述過渡金屬催化劑是下列結構的過渡金屬催化劑中的至少之一：

2.根據權利要求1所述的制備方法，所述的供氫試劑包括甲酸，甲酸銨，甲酸鈉或甲酸鉀中的任意一種，和/或所述堿試劑為三乙胺，二乙胺，N,N-二異丙基乙胺，1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷或其組合。

3.根據權利要求1所述的制備方法，所述助化試劑與化合物02的投料摩爾比為3:1-1:1，和/或所述過渡金屬催化劑與化合物02的投料摩爾比為0.001:1-0.1:1。

4.根據權利要求1所述的制備方法，胺化反應的反應溫度為0℃-140℃。

5.根據權利要求1所述的制備方法，所述有機溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺或其組合。

6.根據權利要求1所述的制備方法，所述后處理包括：經過萃取和/或洗滌，得粗品；粗品用溶劑結晶，得到化合物03或化合物I；其中，萃取所用有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其組合；結晶所用溶劑為異丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中的至少一種，或為異丙醇、乙醇、甲醇、甲苯中的至少一種與正己烷和/或環己烷的組合。

7.根據權利要求1-6任一所述的制備方法，包括：有機溶劑中，化合物02，芐基胺或化合物05B和助化試劑混合，反應第一段時間；然后加入供氫試劑，堿試劑和過渡金屬催化劑，或加入供氫試劑和堿試劑混合的混合物和過渡金屬催化劑，或加入供氫試劑和過渡金屬催化劑，反應第二段時間；經過后處理，制備得到化合物03或化合物I；所述第一段時間為0-20小時，所述第二段時間為8小時-30小時。

8.根據權利要求1-7任一所述的制備方法，其中，不分離化合物04，加氫氣壓力為0.5MPa-6MPa。

9.根據權利要求1-8任一所述的制備方法，其中，所述酸與化合物03的投料摩爾比為10:1-1:1，和/或化合物05與化合物03的摩爾比為3:1-1:1。

10.根據權利要求1-9任一所述的制備方法，其中，還原反應或氫化反應中反應溫度為20℃-90℃，和/或化合物04和化合物05先在20℃-90℃反應0.5小時-5小時，然后在氫氣作用下經過氫化反應，制得化合物I。

11.根據權利要求1-10任一所述的制備方法，氫化反應反應完畢后，經過后處理制得化合物I，所述后處理包括：將反應液濾除不溶物，濾液濃縮除去溶劑后加水，加鹽酸，然后用甲苯萃取；分液，水相再加入甲苯，降溫至0℃-25℃，用堿調節pH至8-10，分液，然后用甲苯萃取，合并有機相，有機相用水洗滌，分液后有機相減壓濃縮，得到粗品；粗品用異丙醇結晶，或粗品用甲苯和正己烷結晶，得到濕品，干燥后得到化合物I。