[發明專利]一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應用

在審

• 申請號: 202010743167.2
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN111808095A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 何勇;楊士偉;高永好;周密;于艷英;張亮亮;方宗華;彭扶云;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C57/44;C07C59/64;C07C57/42;C07C51/41;C07C51/43;A61K31/4375;A61K31/192;A61P9/00;A61P25/24;A61P31/12;A61P31/10;A61P35/00;A61P3
• 代理公司: 北京知聯天下知識產權代理事務所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張陸軍;張迎新

本發明涉及一種小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應用，小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體的結構式為：其中，R₁、R₂和R₃選自H、CH₃、OCH₃中的一種；制備方法包括：將定量硫酸小檗堿溶解于反應溶劑中，制得硫酸小檗堿溶液；將定量肉桂酸衍生物和反應堿置于反應溶劑中，加熱至溶解，制得肉桂酸衍生物鹽溶液；本發明小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體的制備方法原料簡單易得、反應條件溫和、操作簡單、反應收率高、環境友好，適合工業化大生產。

本申請要求在2019年12月27日在中國專利局遞交的、申請號為“201911379579.6”、發明名稱為“一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應用”的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，特別涉及一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應用。

背景技術

小檗堿(BBR)是從黃連中提取的一種異喹啉生物堿——C₂₀H₁₉NO₅，存在于小檗科等4科10屬的植物中。可從乙醚中析出黃色針狀晶體，熔點145℃，溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。小檗堿為一種季銨生物堿，其鹽類在水中溶解度較小，小檗堿抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具有抑菌作用，小檗堿對溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌均有抗菌作用，并有增強白血球吞噬作用。常見的小檗堿藥物為鹽酸小檗堿，鹽酸小檗堿(Berberinehydrochloride)為喹啉生物堿鹽酸鹽，常以固體制劑形式(主要為片劑)應用于臨床。理化性質記載鹽酸小檗堿為黃色粉末，在水中微溶。小檗堿的鹽酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等感染性疾病。對肺結核、猩紅熱、急性扁桃體炎和呼吸道感染也有一定療效。小檗堿不會破壞正常菌群的穩定環境，對致病腸道菌有抑制作用。

為了保證小檗堿原有藥物活性不變的前提下，安全有效地改善其理化性質，現有的小檗堿相關物質制備過程復雜，產率不高，需要研究新的小檗堿相關鹽類物質。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應用。

一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體，所述小檗堿-肉桂酸鹽單晶體具有如下(I)式所示的通式：

其中，R₁、R₂和R₃選自H、CH₃、OCH₃中的一種。

進一步地，所述R₁、R₂和R₃為H時，所述小檗堿-肉桂酸衍生物為小檗堿-肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-肉桂酸鹽單晶體具有如(II)式所示的結構：

進一步地，所述R₁、R₂和R₃為OCH₃時，所述小檗堿-肉桂酸鹽衍生物為小檗堿-3，4，5-三甲氧基肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-3，4，5-三甲氧基肉桂酸鹽單晶體具有如(III)式所示的結構：

進一步地，所述R₁和R₃為H，且所述R₂為OCH₃時，所述小檗堿-肉桂酸鹽衍生物單晶體為小檗堿-4-甲氧基肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-4-甲氧基肉桂酸鹽單晶體具有如(Ⅳ)式所示的結構：