[發(fā)明專利]一種氯倍他索丙酸酯中間體及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010742550.6
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN112028957A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王海波;牛志剛;王泉泉;李合興;郝秋芳
• 申請（專利權(quán)）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J71/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11543
• 代理人: 李斌

本發(fā)明提供了一種氯倍他索丙酸酯中間體及制備方法。本發(fā)明的氯倍他索丙酸酯的制備方法，包括：A)在保護氣氛下，在有機溶液中將化合物DB11與氯代試劑在第一催化劑存在下進行反應，得到含有式V中間體的體系；B)向含有式V中間體的體系中加入第二催化劑繼續(xù)反應，得到含有式Ⅵ中間體的體系；C)向含有式Ⅵ中間體的體系中加入有機堿催化劑和丙?；噭├^續(xù)反應，反應結(jié)束后靜置分層、萃取、濃縮、過濾，得到式Ⅶ中間體；D)向溶劑中緩慢加入所述式Ⅶ中間體進行反應，對反應液進行結(jié)晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；反應路線如下。本發(fā)明的制備方法高效、綠色、環(huán)保，氯倍他索丙酸酯產(chǎn)品的純度和收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種氯倍他索丙酸酯中間體及制備方法。

背景技術(shù)

氯倍他索丙酸酯是一種人工合成的高效局部外用糖皮質(zhì)激素類藥物，化學名為21-氯-9-氟-11-羥基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，具有較強的抗炎、抗瘙癢和毛細血管收縮作用，同時還具有抑制細胞有絲分裂的作用，能有效地滲透進皮膚角質(zhì)層，無水鈉潴留作用，具有一定的促進鈉、鉀排泄作用。

氯倍他索丙酸酯的結(jié)構(gòu)式如下：

傳統(tǒng)的工藝路線是以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)為起始物料，經(jīng)過9位上氟反應后，得到中間體Ⅰ，再在四氫呋喃體系中與原丙酸三乙酯進行大環(huán)反應得到中間體Ⅱ、中間體Ⅱ在乙醇-三氯化鋁溶液體系中開環(huán)反應得到中間體Ⅲ，然后在DMF體系中與甲基磺酰氯反應得到中間體Ⅳ，再與氯化鋰反應，得到Ⅴ氯倍他索丙酸酯，工藝路線較長，收率偏低，僅為90％左右，工藝過程采用劇毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或是DMF體系中氯代反應，產(chǎn)生大量高氨氮廢水，不經(jīng)濟環(huán)保。

具體合成路線如下：

公開號為CN107793462A的中國專利公開了一種新的氯倍他索丙酸酯制備方法，是以16β-甲基-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮為底物進行一系列官能團改造，合成出氯倍他索丙酸酯，工藝路線較長，操作復雜，所用輔料種類繁多，產(chǎn)生大量難處理廢水。

因此，期待一種高效、綠色、環(huán)保的氯倍他索丙酸酯制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氯倍他索丙酸酯中間體及制備方法，該制備方法高效、綠色、環(huán)保，氯倍他索丙酸酯產(chǎn)品的純度和收率高。

本發(fā)明提供一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，包括：

A)在保護氣氛下，在有機溶液中將化合物DB11與氯代試劑在第一催化劑存在下進行反應，得到含有式V中間體的體系；

B)向含有式V中間體的體系中加入第二催化劑繼續(xù)反應，得到含有式Ⅵ中間體的體系；

C)向含有式Ⅵ中間體的體系中加入有機堿催化劑和丙?；噭├^續(xù)反應，反應結(jié)束后靜置分層、萃取、濃縮、過濾，得到式Ⅶ中間體；

D)向溶劑中緩慢加入所述式Ⅶ中間體進行反應，對反應液進行結(jié)晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品。

反應路線如下：

本發(fā)明的制備方法以DB11為起始物料，通過調(diào)整結(jié)構(gòu)改造的順序，將磺化、氯代及丙?；磻粋€體系中完成，再經(jīng)過上氟反應，即可得到氯倍他索丙酸酯。本發(fā)明的制備方法縮短了生產(chǎn)周期，減少了大量廢水產(chǎn)生，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，實現(xiàn)了清潔生產(chǎn)。