[發明專利]一種氯倍他索丙酸酯中間體及制備方法

在審

• 申請號: 202010742550.6
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN112028957A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 王海波;牛志剛;王泉泉;李合興;郝秋芳
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J71/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產權代理有限公司 11543
• 代理人: 李斌

1.一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，其特征在于，包括：

A)在保護氣氛下，在有機溶液中將化合物DB11與氯代試劑在第一催化劑存在下進行反應，得到含有式V中間體的體系；

B)向含有式V中間體的體系中加入第二催化劑繼續反應，得到含有式Ⅵ中間體的體系；

C)向含有式Ⅵ中間體的體系中加入有機堿催化劑和丙酰化試劑繼續反應，反應結束后靜置分層、萃取、濃縮、過濾，得到式Ⅶ中間體；

D)向溶劑中緩慢加入所述式Ⅶ中間體進行反應，對反應液進行結晶，得到氯倍他索丙酸酯粗品；

反應路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟A)中，所述有機溶劑為碳原子數小于6的鹵代烷，優選為二氯甲烷或三氯甲烷；所述氯代試劑為磺酰氯，更優選為對甲苯磺酰氯；所述第一催化劑為有機堿類催化劑，所述有機堿類催化劑選自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟A)中，化合物DB11與氯代試劑的質量比為1：(0.1-2)，優選為1：(1-1.25)；每g化合物DB11采用的第一催化劑的體積為0.2-2mL，優選為1-1.25mL；

優選地，步驟A)所述反應的反應溫度為-20℃至20℃，優選為-5℃至5℃；反應時間為4-6h，優選為5h。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟B)中，所述第二催化劑選自甲醇和乙醇中的至少一種；

優選地，第二催化劑的用量為每g化合物DB11采用0.1-2mL第二催化劑，更優選為采用0.1-0.25mL第二催化劑；

優選地，步驟B)所述反應的反應溫度為20-50℃，優選為30-35℃；反應時間為8-12h，優選為10h。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟C)中，所述有機堿催化劑選自三乙胺、二乙胺和DMAP中的至少一種；所述丙酰化試劑選自丙酰氯和丙酸酐中的至少一種；

優選地，采用氯代烷對靜置分層形成的水層進行萃取。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟C)中，有機堿催化劑的用量為每g化合物DB11采用0.5-2mL有機堿催化劑，優選采用0.75-1mL有機堿催化劑；丙酰化試劑的用量為每g化合物DB11采用0.2-2mL丙酰化試劑，優選采用0.75-1mL丙酰化試劑；

優選地，步驟C)所述反應的反應溫度為0-40℃，優選為0-10℃；反應時間為4-6h，優選為5h。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟D)中，所述溶劑為氫氟酸和丙酮的混合溶劑；

優選地，每g式Ⅶ中間體采用的氫氟酸的用量為2.0-6.0mL，每g式Ⅶ中間體采用的丙酮的用量為0.1-1.0mL；

優選地，步驟D)所述反應的反應溫度為-30℃至-20℃，反應時間為4-8h。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括：

E)在溶媒體系中對氯倍他索丙酸酯粗品進行重結晶，得到氯倍他索丙酸酯精品；

優選地，所述溶媒體系為甲醇和二氯甲烷的混合體系，混合體系中甲醇與二氯甲烷的體積比為1：(0.8-1.2)，更優選為1：1；

優選地，所述結晶包括：將反應液緩慢加入水中，滴加氫氧化鉀溶液，調節pH值至7.0-7.5，過濾出料；

優選地，所述重結晶包括：向含有氯倍他索丙酸酯粗品的溶媒體系中加入活性炭，在35-60℃下加熱回流20-40分鐘，隨后過濾、濃縮、干燥。

9.一種氯倍他索丙酸酯中間體，其特征在于，選自式V化合物、式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物中的一種，

10.權利要求9所述的氯倍他索丙酸酯中間體在制備氯倍他索丙酸酯中的應用。